宫颈癌是女性生殖道患病率最高的恶性肿瘤，位居全球女性癌症死因的第2位，严重危害女性健康。据世界卫生组织数据显示，2008年全球约有52.98万例新发宫颈癌，其中约25.51万人死于本病。我国每年约有13万女性被诊断为宫颈癌，占世界新增病例的28.8%，其中约5.3万例死亡。因此，为了更好地防治宫颈癌，降低其发病率和病死率，现代医疗工作者对本病的病因学进行了越来越深入的研究，使宫颈癌成为唯一有着较明确的病因和高危因素、可有效预防的恶性肿瘤。现将目前国内外对官颈癌高危因素的研究进展综述如下。

生物学因素

1. 人乳头状瘤病毒（HPV）感染

HPV感染与宫颈癌

1996年，WH0将高危型HPV确认为宫颈癌的根本致病因子。研究发现，99.7%的宫颈癌组织中都可检测到高危型HPV，持续性HPV感染者患宫颈癌的危险性是HPV阴性者的250倍，而HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌。HPV感染是一种常见的性传播疾病，70%～80%的性活跃者在其一生中都会发生生殖道HPV感染，然而感染了HPV并非一定会发展成宫颈癌。大多数女性在感染后的9～16个月内，可通过自身免疫机制将病毒清除。30%～50%的感染者有可能发展成宫颈上皮内低度病变，但在病毒清除后的3～4个月内也将渐复正常。只有HPV持续感染者，才会逐步发展成宫颈不典型增生，进而向宫颈原位癌、浸润癌演变，这个过程约需15年。因此，高危型HPV的持续感染是导致宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的必要因素。Kjaer等对8656名妇女进行时隔2年的2次检查，内容包括妇科检查、宫颈细胞学和HPV-DNA检测，继而随访观察13.4年。结果发现在第2次体检时高危型HPV-DNA阳性的妇女，12年后，HPV-16型感染者约有26.7%发展为CINⅢ或宫颈癌，在HPV-18型，此风险为19.1%，HPV-31型14.3%，HPV-33型14.9%，其他类型HPV感染则为6.0%。若HPV-16型在前两次体检中均为阳性，则随访至第2次检查后的12年，患者发生CINⅢ或宫颈癌的估计绝对风险是47.4%。然而，若HPV监测阴性，则其十余年后发生CINⅢ或宫颈癌的风险仅为3.0%。说明持续性高危型HPV感染，尤其是HPV-16持续感染与宫颈癌息息相关。

HPV的分型

目前已被鉴定出的HPV基因型约有200多种，其中50余型可感染人类生殖道，根据HPV病毒的致癌能力不同可分为低危型、高危型和可能致癌型3类。低危型HPV包括HPV-6，-11，-40，-42，-43，-44，-51，-54，-61，-70，-72，-81，-89，大部分引起生殖器疣和低级别宫颈鳞状上皮内瘤变；高危型HPV有HPV-16，-18，-31，-33，-35，-39，-45，-51，-52，-56，-58，-59，-68等，与宫颈癌和宫颈高度鳞状上皮内病变密切相关；此外，还有可能致癌型，包括HPV-26，-53，-66。HPV的类型与宫颈癌的病理类型也有一定的关系。目前较为普遍的观点是，HPV-16多引发宫颈鳞癌，HPV-18则与腺癌的发生关系较大。Boscha等通过对26 500余例宫颈浸润癌病例进行分析总结，发现宫颈浸润癌组织中最为常见的基因型是HPV-16，-18，-33，-45，-31，-35，-58，-52。其中，大约70%的宫颈浸润型鳞癌系HPV-16和-18型所致。而在宫颈腺癌中，最常见的亚型依次为HPV-18、-16和-45型。

HPV的致癌机制 ？HPV属乳多空病毒科，是一种无包膜双链环状DNA病毒，HPV基因组由早期区（E区）、晚期区（L区）和长控区（LCR）3个功能区构成。早期区编码8个早期蛋白（E1～E8），参与HPV DNA的复制、转录、翻译、调控和细胞转化等功能。晚期区L1、L2主要参与病毒衣壳蛋白的编码。HPV主要通过激活端粒酶，植入E6、E7癌基因，干扰正常细胞周期等机制，导致癌症的发生。真核细胞染色体末端有一种能够维持染色体完整性和稳定性的重复片段，称为端粒。端粒决定着细胞的寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关。端粒酶是维持端粒长度的一种逆转录酶，能以自身RNA为模板合成端粒DNA，从而延长缩短的端粒，增强细胞的增殖。除了干细胞、生殖细胞等必须不断分裂的细胞中可以侦测到具有活性的端粒酶外，在其他正常人体组织中，当细胞分化成熟后，端粒酶的活性就会逐渐消失。而肿瘤细胞中的端粒酶却被重新激活，使细胞无限制地增殖。研究显示大多数宫颈癌和癌前病变的组织中都有不同程度的端粒酶活性表达，并与高危HPV感染密切相关。高危型HPV感染宫颈上皮细胞后，病毒的DNA与宫颈细胞的DNA相整合，通过早期区中的致癌基因E6编码的E6蛋白，激活端粒酶，使细胞增殖机制失去控制而永生化，并可快速降解肿瘤抑制蛋白p53而导致细胞周期失控；E6蛋白还能粘附到肿瘤坏死因子（TNF）上，防止细胞在其诱导下凋亡；能降低干扰素p（IFN-β）的表达功能，使病毒逃逸正常免疫反应。E7也是HPV的一个主要的癌基因，E7蛋白可通过调节视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的活性，使细胞凋亡受阻；可通过抑制p27，p15和p21细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子，释放后续转录因子E2F等机制而引起细胞过度增殖。此外，E6和E7可协同作用，使中心体复制与细胞周期脱藕联，干扰纺锤体检测点功能，导致中心体数目变化，分裂和破坏基因组完整性，进一步导致肿瘤的发生发展。HPV感染的结局与机体免疫状态有很大关系。HPV基因的表达不仅有利于病毒随着宿主上皮细胞分化复制，而且参加了逃避宿主免疫监视的机制，干扰机体免疫反应的途径，使机体检测不到病毒的存在，无法产生对免疫系统的“危险警告”，病毒得以“逍遥法外”，从而使微小病变可能得以逐步积累，经过多年发展成宫颈癌。

2. 其他生殖道病原体感染

性行为混乱时，除了HPV感染，合并其他性传播病原体的感染风险也相应增大，包括单纯疱疹病毒（HSV）-Ⅱ型、巨细胞病毒、淋病奈瑟菌、沙眼衣原体（CT）、解脲衣原体、梅毒螺旋体和人类免疫缺陷病毒等。其中HSV-Ⅱ、CT与宫颈癌关系的研究较多。早在1982年，ZurHausen等就提出HPV-16/18与HSV可能有协同致癌作用，HSV-Ⅱ可能作为“启动子”，HPV-16/18作为“促进子”使细胞发生癌变。Salcedo等研究认为，HSV-Ⅱ感染可增加患宫颈癌的危险，并与HPV有联合作用。国际癌症研究中心专题讨论会（IARC）多中心病例对照研究证实，在调整可能存在的偏差后，HPV-DNA阳性的女性中，CT血清抗体阳性者患鳞癌的风险增高，但未增加患腺癌或腺鳞癌的风险，因此认为CT感染可增加患宫颈鳞癌的危险。一项针对南欧年轻女性的研究显示，CT感染可能增加HPV的易感性，在宫颈病变进展中起重要作用，但其与HPV的致癌是否有协同作用尚不明确。关于这些性传播病原体与宫颈癌的关系，亦有阴性报道，研究结果存在诸多争议。国内多为小样本的相关性分析，关于性传播病原体与HPV致癌的交互作用的报道较少，尚缺乏病原体DNA载量与宫颈癌发病的相关报道。其他生殖道病原体与宫颈癌的关系也有相关研究，目前普遍认为假丝酵母菌感染与宫颈癌无关，阴道菌群紊乱、厌氧菌感染、阴道毛滴虫、梅毒和宫颈癌的关系尚存在争议。

宫颈癌是女性生殖道患病率最高的恶性肿瘤，位居全球女性癌症死因的第2位，严重危害女性健康。据世界卫生组织数据显示，2008年全球约有52.98万例新发宫颈癌，其中约25.51万人死于本病。我国每年约有13万女性被诊断为宫颈癌，占世界新增病例的28.8%，其中约5.3万例死亡。因此，为了更好地防治宫颈癌，降低其发病率和病死率，现代医疗工作者对本病的病因学进行了越来越深入的研究，使宫颈癌成为唯一有着较明确的病因和高危因素、可有效预防的恶性肿瘤。现将目前国内外对官颈癌高危因素的研究进展综述如下。

生物学因素

1. 人乳头状瘤病毒（HPV）感染

HPV感染与宫颈癌

1996年，WH0将高危型HPV确认为宫颈癌的根本致病因子。研究发现，99.7%的宫颈癌组织中都可检测到高危型HPV，持续性HPV感染者患宫颈癌的危险性是HPV阴性者的250倍，而HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌。HPV感染是一种常见的性传播疾病，70%～80%的性活跃者在其一生中都会发生生殖道HPV感染，然而感染了HPV并非一定会发展成宫颈癌。大多数女性在感染后的9～16个月内，可通过自身免疫机制将病毒清除。30%～50%的感染者有可能发展成宫颈上皮内低度病变，但在病毒清除后的3～4个月内也将渐复正常。只有HPV持续感染者，才会逐步发展成宫颈不典型增生，进而向宫颈原位癌、浸润癌演变，这个过程约需15年。因此，高危型HPV的持续感染是导致宫颈上皮内瘤变及宫颈癌的必要因素。Kjaer等对8656名妇女进行时隔2年的2次检查，内容包括妇科检查、宫颈细胞学和HPV-DNA检测，继而随访观察13.4年。结果发现在第2次体检时高危型HPV-DNA阳性的妇女，12年后，HPV-16型感染者约有26.7%发展为CINⅢ或宫颈癌，在HPV-18型，此风险为19.1%，HPV-31型14.3%，HPV-33型14.9%，其他类型HPV感染则为6.0%。若HPV-16型在前两次体检中均为阳性，则随访至第2次检查后的12年，患者发生CINⅢ或宫颈癌的估计绝对风险是47.4%。然而，若HPV监测阴性，则其十余年后发生CINⅢ或宫颈癌的风险仅为3.0%。说明持续性高危型HPV感染，尤其是HPV-16持续感染与宫颈癌息息相关。

HPV的分型

目前已被鉴定出的HPV基因型约有200多种，其中50余型可感染人类生殖道，根据HPV病毒的致癌能力不同可分为低危型、高危型和可能致癌型3类。低危型HPV包括HPV-6，-11，-40，-42，-43，-44，-51，-54，-61，-70，-72，-81，-89，大部分引起生殖器疣和低级别宫颈鳞状上皮内瘤变；高危型HPV有HPV-16，-18，-31，-33，-35，-39，-45，-51，-52，-56，-58，-59，-68等，与宫颈癌和宫颈高度鳞状上皮内病变密切相关；此外，还有可能致癌型，包括HPV-26，-53，-66。HPV的类型与宫颈癌的病理类型也有一定的关系。目前较为普遍的观点是，HPV-16多引发宫颈鳞癌，HPV-18则与腺癌的发生关系较大。Boscha等通过对26 500余例宫颈浸润癌病例进行分析总结，发现宫颈浸润癌组织中最为常见的基因型是HPV-16，-18，-33，-45，-31，-35，-58，-52。其中，大约70%的宫颈浸润型鳞癌系HPV-16和-18型所致。而在宫颈腺癌中，最常见的亚型依次为HPV-18、-16和-45型。

HPV的致癌机制 ？HPV属乳多空病毒科，是一种无包膜双链环状DNA病毒，HPV基因组由早期区（E区）、晚期区（L区）和长控区（LCR）3个功能区构成。早期区编码8个早期蛋白（E1～E8），参与HPV DNA的复制、转录、翻译、调控和细胞转化等功能。晚期区L1、L2主要参与病毒衣壳蛋白的编码。HPV主要通过激活端粒酶，植入E6、E7癌基因，干扰正常细胞周期等机制，导致癌症的发生。真核细胞染色体末端有一种能够维持染色体完整性和稳定性的重复片段，称为端粒。端粒决定着细胞的寿命，并与细胞衰老和癌变密切相关。端粒酶是维持端粒长度的一种逆转录酶，能以自身RNA为模板合成端粒DNA，从而延长缩短的端粒，增强细胞的增殖。除了干细胞、生殖细胞等必须不断分裂的细胞中可以侦测到具有活性的端粒酶外，在其他正常人体组织中，当细胞分化成熟后，端粒酶的活性就会逐渐消失。而肿瘤细胞中的端粒酶却被重新激活，使细胞无限制地增殖。研究显示大多数宫颈癌和癌前病变的组织中都有不同程度的端粒酶活性表达，并与高危HPV感染密切相关。高危型HPV感染宫颈上皮细胞后，病毒的DNA与宫颈细胞的DNA相整合，通过早期区中的致癌基因E6编码的E6蛋白，激活端粒酶，使细胞增殖机制失去控制而永生化，并可快速降解肿瘤抑制蛋白p53而导致细胞周期失控；E6蛋白还能粘附到肿瘤坏死因子（TNF）上，防止细胞在其诱导下凋亡；能降低干扰素p（IFN-β）的表达功能，使病毒逃逸正常免疫反应。E7也是HPV的一个主要的癌基因，E7蛋白可通过调节视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的活性，使细胞凋亡受阻；可通过抑制p27，p15和p21细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子，释放后续转录因子E2F等机制而引起细胞过度增殖。此外，E6和E7可协同作用，使中心体复制与细胞周期脱藕联，干扰纺锤体检测点功能，导致中心体数目变化，分裂和破坏基因组完整性，进一步导致肿瘤的发生发展。HPV感染的结局与机体免疫状态有很大关系。HPV基因的表达不仅有利于病毒随着宿主上皮细胞分化复制，而且参加了逃避宿主免疫监视的机制，干扰机体免疫反应的途径，使机体检测不到病毒的存在，无法产生对免疫系统的“危险警告”，病毒得以“逍遥法外”，从而使微小病变可能得以逐步积累，经过多年发展成宫颈癌。

2. 其他生殖道病原体感染

性行为混乱时，除了HPV感染，合并其他性传播病原体的感染风险也相应增大，包括单纯疱疹病毒（HSV）-Ⅱ型、巨细胞病毒、淋病奈瑟菌、沙眼衣原体（CT）、解脲衣原体、梅毒螺旋体和人类免疫缺陷病毒等。其中HSV-Ⅱ、CT与宫颈癌关系的研究较多。早在1982年，ZurHausen等就提出HPV-16/18与HSV可能有协同致癌作用，HSV-Ⅱ可能作为“启动子”，HPV-16/18作为“促进子”使细胞发生癌变。Salcedo等研究认为，HSV-Ⅱ感染可增加患宫颈癌的危险，并与HPV有联合作用。国际癌症研究中心专题讨论会（IARC）多中心病例对照研究证实，在调整可能存在的偏差后，HPV-DNA阳性的女性中，CT血清抗体阳性者患鳞癌的风险增高，但未增加患腺癌或腺鳞癌的风险，因此认为CT感染可增加患宫颈鳞癌的危险。一项针对南欧年轻女性的研究显示，CT感染可能增加HPV的易感性，在宫颈病变进展中起重要作用，但其与HPV的致癌是否有协同作用尚不明确。关于这些性传播病原体与宫颈癌的关系，亦有阴性报道，研究结果存在诸多争议。国内多为小样本的相关性分析，关于性传播病原体与HPV致癌的交互作用的报道较少，尚缺乏病原体DNA载量与宫颈癌发病的相关报道。其他生殖道病原体与宫颈癌的关系也有相关研究，目前普遍认为假丝酵母菌感染与宫颈癌无关，阴道菌群紊乱、厌氧菌感染、阴道毛滴虫、梅毒和宫颈癌的关系尚存在争议。