一、抗体药物发展历程

抗体、融合蛋白是药物发展历史上的里程碑，颠覆了传统药物发展的格局。今年是FDA批准第一个治疗性抗体药物的三十周年。本文中，我们将梳理抗体药物产业发展的历史脉络，我们从生物药物的发展过程中积累的重要经验；同时讨论现有抗体药物的作用机制和适应症方面取得的进展。

抗体药物的发展历经了四代进化：第一代为鼠源抗体；第二代为人鼠嵌合抗体；第三代为人源化抗体，第四代为全人源抗体。

抗体药物基础上进行修饰改造，得到具有特定性质的抗体药物：放射性标记的诊断抗体、ADC、PEG化抗体及经过结构改造的新型抗体药物（如Nanobody、minibody、probody、scFv、Fab、双特异性抗体等）。PEG化修饰的抗体可以进一步延长半衰期，由于其不能穿过胎盘，理论上可以用于孕妇而不影响胎儿发育。实际上Certolizumab Pegol已经用于一例孕妇而没有对胎儿产生任何不良影响。

二、抗体药物靶点和作用机制

抗体药物作用机制比较复杂，但一般可归结为以下5类：细胞毒性药物、抑制细胞增殖、调节细胞的激活和相互作用、调节人自身免疫系统、中和抗原。

2.1 细胞毒性

癌症、自身免疫疾病的一个首要目标就是杀死异常细胞，抗体可以通过各种机制诱导细胞的死亡。ADC药物通过细胞毒素杀死细胞，抗体药物均可以通过ADCC、ADCP、CDC作用杀死细胞。

2.2 调节细胞激活和相互间作用

如上图A中，T细胞的激活需要2种信号通路的协同作用：抗原呈递细胞（APC）上的MHC与T细胞上的TCR（其中一个亚基为CD3）结合、APC上的CD80/86与T细胞上的CD28结合。FDA历史上第一个抗体药物Muromomab就是靶向CD3的，近年来双特异性抗体的一个核心发展方向也是结合其他靶标与CD3，达到募集T细胞与靶细胞的作用，2014年，FDA批准了双特异性抗体Blincyto（靶向CD19/CD3）。阿巴西普、贝拉西普则靶向CD80/CD86。这些抗体药物的目的都是阻止T细胞的激活，从而治疗自身免疫病或者器官移植后的排斥反应。

还可以通过靶向T细胞上其他蛋白（如阿法赛特靶向CD2）、相关炎症调节因子的受体（如巴利昔单抗、达利珠单抗靶向CD25）来阻止T细胞的激活。

在针对癌症适应症的时候，则需要激活内源免疫系统来杀灭癌细胞。如伊匹单抗靶向CTLA4、纳武单抗和派姆单抗靶向PD-1、阿替珠单抗（Atezolizumab）靶向PD-L1，即所谓的免疫检点抑制剂，通过解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用，杀伤癌细胞。

某些情况下，阻止细胞间相互作用也是一种成功的治疗策略。如狄诺塞麦靶向成骨细胞上的RANKL，阻止RANKL与前破骨细胞上的RANKL受体相互作用，从而阻断了破骨细胞的形成。狄诺塞麦用于治疗骨质疏松已经于2010年获得FDA批准上市。

某些抗体药物应用阻止循环系统的细胞进入组织中的策略，在治疗某些疾病中取得了成功。如那他珠单抗靶向α4、维多珠单抗靶向α4β7，通过阻止异常的淋巴细胞进入中枢神经系统治疗多发性硬化症或者进入胃肠道治疗克罗恩病。再如阿昔单抗靶向糖蛋白IIb/IIIa，调节血小板的聚集，用于冠状动脉手术中的抗凝血药物。

2.3 抑制细胞的生长和增殖

某些抗体药物可以抑制细胞的生长和增殖，可以用来治疗癌症。如西妥昔单抗、Necitumumab、帕尼单抗靶向EGFR，用来治疗头颈癌和非小细胞癌等。帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和ado-trastuzumab靶向HER2（EGFR family），用于治疗乳腺癌。

VEGF靶点与血管增生有关，癌细胞的增殖需要大量能量，通常伴随血管增生。如阿柏西普、雷莫芦单抗、雷珠单抗、贝伐珠单抗、康柏西普等，可用来治疗癌症和wet-AMD等。

2.4 调节人自身免疫系统

自身免疫疾病从抗体药物的发展中获益巨大，如TNF-α抗体是迄今最为成功的药物靶点。依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗，都是年销售额80亿美元以上的重磅炸,弹药物，阿达木单抗更是继立普妥之后坐稳药王宝座，2015年销售额143亿美元，2016年上半年即销售77亿美元。

除了TNF-α，还有多个涉及调节炎症性反应的细胞因子靶点，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。

补体系统同样发挥重要作用，如在系统性红斑狼疮、特应性皮炎等疾病进展中发挥作用。迄今为止上市的靶向补体系统因子的药物不多，最成功的当属亚力兄的Soliris（依库组单抗），靶向C5，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。

此外，自身抗体同样重要，人自身的IgA、IgD、IgE、IgG、IgM，可能在某些疾病进展中起作用。奥马珠单抗是第一个靶向自身抗体IgE的抗体药物，用于治疗哮喘。

2.5 中和外源分子

FDA批准的第一个此类抗体药物是怕利珠单抗，靶向RSV病毒F蛋白。瑞西巴库单抗、obiltoxaximab是FDA批准的另外两个抗毒素抗体，均用于避免炭疽杆菌的感染。

2015年，FDA批准了Idarucizumab，用于中和达比加群酯，主要用于逆转达比加群酯的抗凝作用，使得后者的使用更有保险。

三、适应症拓展

近年来，抗体药物的适应症从癌症、自身免疫病快速拓展到更多领域：诸如眼科疾病、高血脂、骨质疏松、哮喘、多发性硬化症等。

一、抗体药物发展历程

抗体、融合蛋白是药物发展历史上的里程碑，颠覆了传统药物发展的格局。今年是FDA批准第一个治疗性抗体药物的三十周年。本文中，我们将梳理抗体药物产业发展的历史脉络，我们从生物药物的发展过程中积累的重要经验；同时讨论现有抗体药物的作用机制和适应症方面取得的进展。

抗体药物的发展历经了四代进化：第一代为鼠源抗体；第二代为人鼠嵌合抗体；第三代为人源化抗体，第四代为全人源抗体。

抗体药物基础上进行修饰改造，得到具有特定性质的抗体药物：放射性标记的诊断抗体、ADC、PEG化抗体及经过结构改造的新型抗体药物（如Nanobody、minibody、probody、scFv、Fab、双特异性抗体等）。PEG化修饰的抗体可以进一步延长半衰期，由于其不能穿过胎盘，理论上可以用于孕妇而不影响胎儿发育。实际上Certolizumab Pegol已经用于一例孕妇而没有对胎儿产生任何不良影响。

二、抗体药物靶点和作用机制

抗体药物作用机制比较复杂，但一般可归结为以下5类：细胞毒性药物、抑制细胞增殖、调节细胞的激活和相互作用、调节人自身免疫系统、中和抗原。

2.1 细胞毒性

癌症、自身免疫疾病的一个首要目标就是杀死异常细胞，抗体可以通过各种机制诱导细胞的死亡。ADC药物通过细胞毒素杀死细胞，抗体药物均可以通过ADCC、ADCP、CDC作用杀死细胞。

2.2 调节细胞激活和相互间作用

如上图A中，T细胞的激活需要2种信号通路的协同作用：抗原呈递细胞（APC）上的MHC与T细胞上的TCR（其中一个亚基为CD3）结合、APC上的CD80/86与T细胞上的CD28结合。FDA历史上第一个抗体药物Muromomab就是靶向CD3的，近年来双特异性抗体的一个核心发展方向也是结合其他靶标与CD3，达到募集T细胞与靶细胞的作用，2014年，FDA批准了双特异性抗体Blincyto（靶向CD19/CD3）。阿巴西普、贝拉西普则靶向CD80/CD86。这些抗体药物的目的都是阻止T细胞的激活，从而治疗自身免疫病或者器官移植后的排斥反应。

还可以通过靶向T细胞上其他蛋白（如阿法赛特靶向CD2）、相关炎症调节因子的受体（如巴利昔单抗、达利珠单抗靶向CD25）来阻止T细胞的激活。

在针对癌症适应症的时候，则需要激活内源免疫系统来杀灭癌细胞。如伊匹单抗靶向CTLA4、纳武单抗和派姆单抗靶向PD-1、阿替珠单抗（Atezolizumab）靶向PD-L1，即所谓的免疫检点抑制剂，通过解除癌细胞对免疫细胞的抑制作用，杀伤癌细胞。

某些情况下，阻止细胞间相互作用也是一种成功的治疗策略。如狄诺塞麦靶向成骨细胞上的RANKL，阻止RANKL与前破骨细胞上的RANKL受体相互作用，从而阻断了破骨细胞的形成。狄诺塞麦用于治疗骨质疏松已经于2010年获得FDA批准上市。

某些抗体药物应用阻止循环系统的细胞进入组织中的策略，在治疗某些疾病中取得了成功。如那他珠单抗靶向α4、维多珠单抗靶向α4β7，通过阻止异常的淋巴细胞进入中枢神经系统治疗多发性硬化症或者进入胃肠道治疗克罗恩病。再如阿昔单抗靶向糖蛋白IIb/IIIa，调节血小板的聚集，用于冠状动脉手术中的抗凝血药物。

2.3 抑制细胞的生长和增殖

某些抗体药物可以抑制细胞的生长和增殖，可以用来治疗癌症。如西妥昔单抗、Necitumumab、帕尼单抗靶向EGFR，用来治疗头颈癌和非小细胞癌等。帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和ado-trastuzumab靶向HER2（EGFR family），用于治疗乳腺癌。

VEGF靶点与血管增生有关，癌细胞的增殖需要大量能量，通常伴随血管增生。如阿柏西普、雷莫芦单抗、雷珠单抗、贝伐珠单抗、康柏西普等，可用来治疗癌症和wet-AMD等。

2.4 调节人自身免疫系统

自身免疫疾病从抗体药物的发展中获益巨大，如TNF-α抗体是迄今最为成功的药物靶点。依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗，都是年销售额80亿美元以上的重磅炸,弹药物，阿达木单抗更是继立普妥之后坐稳药王宝座，2015年销售额143亿美元，2016年上半年即销售77亿美元。

除了TNF-α，还有多个涉及调节炎症性反应的细胞因子靶点，如IL-1、IL-5、IL-6/L-6R、IL-12、IL-17A、IL-23、BCMA等。

补体系统同样发挥重要作用，如在系统性红斑狼疮、特应性皮炎等疾病进展中发挥作用。迄今为止上市的靶向补体系统因子的药物不多，最成功的当属亚力兄的Soliris（依库组单抗），靶向C5，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。

此外，自身抗体同样重要，人自身的IgA、IgD、IgE、IgG、IgM，可能在某些疾病进展中起作用。奥马珠单抗是第一个靶向自身抗体IgE的抗体药物，用于治疗哮喘。

2.5 中和外源分子

FDA批准的第一个此类抗体药物是怕利珠单抗，靶向RSV病毒F蛋白。瑞西巴库单抗、obiltoxaximab是FDA批准的另外两个抗毒素抗体，均用于避免炭疽杆菌的感染。

2015年，FDA批准了Idarucizumab，用于中和达比加群酯，主要用于逆转达比加群酯的抗凝作用，使得后者的使用更有保险。

三、适应症拓展

近年来，抗体药物的适应症从癌症、自身免疫病快速拓展到更多领域：诸如眼科疾病、高血脂、骨质疏松、哮喘、多发性硬化症等。