目前最大的2型糖尿病DNA测序研究表明，与预期不同，低频和罕见的基因变异并不明显增加疾病风险。

2型糖尿病是疾病和死亡的一个重要因素，对非洲人、拉美裔美国人和亚裔人种更是如此。很多迹象显示，糖尿病有家族遗传迹象。2012年，一项对10万多个来自不同民族种群的个体进行全基因组关联分析（genome-wide association study， GWAS）的研究试图寻找糖尿病的常见风险突变。但结果显示，仅有10%的风险跟遗传因素相关。另一个大型研究是寻找影响个体疾病风险的罕见突变或突变组合。该研究中，Fuchsberger等人全面评估了影响2型糖尿病的风险的罕见突变。

作者对来自5个民族种群、大约6500位2型糖尿病患者和6400位健康对照进行外显子——包含蛋白编码区的序列（占人类基因组的约1-2％）——测序。他们还对大约1300位患者和1300位对应血统的健康对照进行全基因组测序。经过严格的质量控制后，全基因组测序显示，不同人之间，大约有2700万个不同的序列或碱基。

Fuchsberger等人发现，126个位于4个基因中的突变与2型糖尿病风险相关。这四个基因分别是TCF7L2、ADCY5、CCND2和EML4。前两个之前已被鉴定为包含常见糖尿病风险相关变异的基因，而第三个基因CCND2则是较少发生的突变。EML4基因包含一个常见的、但未从GWAS分析中发现的疾病相关突变。

关键的是，没有明显证据显示，罕见或偶发疾病相关突变存在于调控基因表达的调节元件或编码序列中。对比GWAS分析和全基因组分析数据，研究者们发现，全基因组测序分析仅多发现一个存在于PAX4基因中的风险突变。该突变之前已在东亚人种中检出。

为了扩大搜索范围，作者们把受试人数扩大到9万个。他们使用定制的阵列（一种专门分析糖尿病相关突变可能存在的特定区域的工具）分析了参与者的DNA，从而减少产生的原始数据量。在这个扩展的数据集中，他们发现了另外18个分布在13个基因中的常见突变。其中一个存在于MTMR3中的突变未被GWAS检出。

Fuchsberger等人得出的结论是，没有证据显示罕见或低频突变能影响糖尿病疾病风险。相反，作者认为，几乎所有的糖尿病显着相关的突变都是人群中的常见突变，都能由GWAS检出。

如果常见突变对糖尿病遗传风险的贡献相对有限，且如果罕见或低频突变对疾病风险也没有明显关联，那么糖尿病的元凶是什么呢？糖尿病一度被称为“遗传学家的恶梦”，但事实好像并非如此。是不是遗传学家们忽略了什么呢？能不能使用其它遗传工具再分析看看？

其中一种方法是继续扩大测序范围，对更多人进行全基因组测序。受试人数在基因组学研究中的确重要，但目前的工作表明，增加样本数量并不会明显增加疾病相关基因或突变的数目。不过，增加样本数量的成本出奇的低。美国国立卫生研究院的几个项目，包括跨组学精密医疗项目（Trans-Omics for Precision Medicine program）、常见疾病基因组学中心（Centers for Common Disease Genomics）和个性化医学项目都免费提供全基因组测序和相关表型数据（糖尿病相关性状的特质的严重程度）。尽管这样的大规模分析产出非常少，但是发现少数罕见突变——例如，那些能导致基因失去功能的突变，如一个存在于PCSK9中的突变——就有重要影响。

有很多其它方法可以取代增加样本数量。这些方法包括：仅关注那些能增加特定有害表型风险的突变，分析低风险人群的基因，考虑其它遗传“结构”，如糖尿病疾病风险主要来自于多个常见突变的共同作用。此外，遗传风险应该结合复杂环境因素来综合评价。例如，超重并不总是导致糖尿病，但脂肪组织能增加胰岛素抵抗。相比于臀部和大腿脂肪，腹部脂肪更能增加患糖尿病的风险。体育锻炼不仅能控制体重，而且还能利用葡萄糖作为能量来源，从而提高细胞对胰岛素的敏感性。理解遗传风险因素有助于理清表型复杂的糖尿病的发病机制。

许多基因和突变，不管是常见还是罕见，都可以影响存储和释放胰岛素的β细胞的功能下降。然而，在特定基因和环境背景下，少数几个突变足以增加糖尿病风险。可能的情况是，在特定条件下，对于某些个体来讲，少数几个基因就可以导致糖尿病，这些突变被称为个体突变（private variant）。在这种情况下，大规模的病人-对照试验意义不大，因为大规模试验的平均效应会遗漏掉一些重要的基因集合。以家庭为基础、关注细微表型差异的实验设计，更能有助于鉴别个体突变。

从历史的角度看，充分理解疾病风险，需要关注疾病表型的极端情况（如轻度患者和重度患者的表型，或早诊断和晚诊断的表型），或是疾病的低风险群体，或是低风险人群的发病情况，以及哪些个体突变会增加疾病风险。虽然这些研究已经完成，科学家们有可能需要重新回顾这些使用全基因组测序和精细表型数据。

这项研究是科学家们首次使用大规模全基因组测序数据的方法来研究糖尿病。本项研究的结论之一——罕见和偶发突变对疾病风险影响不大——非常重要。然而，有可能的问题是，Fuchsberger等人在病人-对照试验中，漏掉了一些罕见突变。2型糖尿病的遗传学仍可能是一场噩梦，但科学家们仍在不懈努力。（生物谷Bioon.com）

原文检索：

Stephen S. Rich. (2016) Diabetes： Still a geneticist's nightmare. Nature， 536(1038)：37-38.