专访 | 张泽民：单细胞测序+生物信息学，“左膀右臂”助力肿瘤免疫研究

针对肿瘤微环境的复杂性问题，近年来，单细胞测序技术逐渐被广泛应用于肿瘤浸润免疫细胞的研究中。近日，在冷泉港亚洲举办的“癌症免疫学的科学和技术进展”会议上，生物探索有幸采访到北京大学生物医药前沿创新中心（BIOPIC）与未来基因诊断高精尖创新中心的张泽民研究员，了解其实验室在基因和转录组学结合生物信息学应用于肿瘤免疫方面的进展与突破。

张泽民实验室团队成员与美国宾州大学John Wherry教授合影

企业界到学术界的转变

在加入北大以前，张泽民教授曾长期就任基因泰克/罗氏公司(Genentech/Roche)，担任癌症基因组学和生物信息学的首席，致力于应用机器学习和高通量测序等高新技术进行抗癌药靶和生物标记物的发现。他在癌症计算生物学和癌症基因组学的多个方向上都是开拓者、引领者。

一次机缘巧合之下，现任北京大学生命科学学院、生物医学前沿创新中心谢晓亮教授访问基因泰克，在他的介绍和盛情邀请下，张教授对北京大学有了更全面的了解。“在一个地方待久了，觉得换一个工作方式和环境也很好，而且北京大学是一个科学非常前沿的地方。当时抱着尝试一下的想法加入北大，结果发现选择并没有错。”张泽民回想2014年加入北大时说道。

张教授表示，在加入北大后，宽松的学术环境为他的研究带来了更广阔自由度，也让他能更专注于自己的研究目标。他说：“这里不同于公司，这里能够很好地把各种资源整合在一起，科研上可以探索的空间也更大。”

单细胞测序技术的应用

单细胞测序技术自2009年问世，2013年被Nature Methods评为年度技术以来，越来越多地被应用在科研领域。2015年以来，10X Genomics、Drop-seq、Micro-well、Split-seq等技术的出现，彻底降低了单细胞测序的成本门槛。自此，单细胞测序技术被广泛应用于基础科研和临床研究。

据了解，张泽民实验室主要致力于结合生物信息学技术，将最前沿的基因组和转录组学结果应用于解决肿瘤免疫中的重要问题，如揭示肿瘤发生过程、肿瘤微环境和肿瘤对药物的应答等生物学现象中的系统趋势和功能因子等。近年来，他们也更多地利用单细胞测序技术来研究肿瘤内部微环境的异质性，以及从更细微的层面进行探索，包括细胞之间的成分、来源、相互作用机制。

2018年6月、10月，张泽民教授课题组分别在《Nature Medicine》和《Nature》发布重大研究成果。他们在单细胞水平绘制肺癌和结直肠癌T细胞免疫图谱，揭示了肺癌和结直肠癌T细胞的亚群分类、组织分布特征、肿瘤内群体异质性及药物靶基因表达情况，鉴定了跨组织分布的T细胞类群及亚群间潜在的状态转换关系，这对于肺癌和结直肠癌的诊断和治疗具有重大意义。

https://doi.org/10.1038/s41586-018-0694-x

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0045-3

张泽民教授进一步向我们介绍他们实验室的工作，“实际上我们有一部分工作是延续了以前癌症基因组的方向，通过对癌症基因组的突变和表达变化，研究一些与癌症相关的机制变化。做科研最重要的就是要前沿有用、且有潜在的转化价值。”

单细胞转录组与肿瘤微环境

目前，肿瘤免疫是非常热门的研究方向，但是如何利用当下的技术很快地解决一些重要的问题有待更多的尝试。单细胞测序技术对于探索肿瘤内部复杂的微环境非常有用。目前比较成熟的单细胞测序技术主要还是基因组和转录组测序，所带来的信息量也是庞大和丰富的。通过更好的计算就能进行更深入的数据挖掘，来揭示基因组和基因组表达差异以及基因调控的信号通路。

张泽民教授表示，我们应用单细胞测序技术和生物信息方法来阐明肿瘤微环境特别是肿瘤浸润免疫细胞的精确组成和功能状态，探究肿瘤内部各类细胞的特异属性、相互关系、及动态变化，从而找到新靶点，开拓克服肿瘤的新颖方法。

未来的发展趋势将是实现同一个细胞的多组学观测，也就是在基因组、转录组、表观遗传组、蛋白质和代谢组等多个层面实现对同一个细胞进行检测。

当下单细胞测序技术成本仍然有点偏贵，能不能把它变得更便宜、更容易操作、结果更易获得，这是值得思考的问题。如果能够解决这些问题，单细胞测序技术就能够更有效地应用于临床。张泽民教授如是说道。

数据价值有待进一步挖掘

随着基因测序技术的快速发展，生命科学研究也进入了大数据、大平台、大发现时代。一直从事生物信息学研究的张泽民教授发现，很多公司在产生数据之后，并不能做深度的分析，而这恰恰是临床研究所需要的。如何让数据分析做的更加有效？目前也有一些新的生物信息服务公司出现，包括张泽民自己实验室孵化出的百奥智汇。这些公司集中生物信息人才，结合领域的新发展，可以让大部分的人很快地掌握数据分析，更深入、更准确地挖掘现有的基因组或者单细胞数据。

张泽民教授进一步指出，“我们实验室将生物信息学方法应用到癌症组学的大数据中，以揭示癌症的亚型、驱动基因以及其他导致功能事件发生的遗传基础，如基因融合、等位基因差异表达、肿瘤特异表达的转录异构体等。同时，我们也会开发原创性的生物信息学工具来进行单细胞组学数据和大规模癌症组学数据的分析、整合和可视化，从而使得这些数据可以更有效地为广大科研共同体服务。”

创新性，是张泽民教授在采访中反复提到的。他认为，做生物信息没有模板化的东西，如果经常模仿别人，创新性就会受到影响。

如今PD1/PD-L1等免疫疗法多是调控T细胞。这个领域大家蜂拥而上，所以竞争性特别强，成千上万个实验室都在做类似的东西。在张泽民教授看来，未来几年，T细胞之外的研究可能会丰富很多，包括对肿瘤微环境更全面的理解等。他透露，“我们实验室也在朝着这个方向发展，希望以肿瘤免疫基因组学和转录组学研究推动癌症免疫治疗和靶向治疗的发展。”

结语

作为冷泉港亚洲此次会议的组织者，张泽民教授认为，冷泉港亚洲作为比较一个“老牌”的学术会议，每次都能邀请到非常高端的专家学者来做研究，科学性特别强，有很多前沿的、未发表的科研成果都会在这里进行分享。从学生角度来说，冷泉港亚洲会议提供了一个很好的学术交流的平台，让他们不出国门，就可以享受一个国际高水平的学术盛宴。

参考资料：

[1]2018单细胞测序应用领域突破性成果盘点