Cancer Cell ：T细胞成功入侵肿瘤的关键步骤被发现！

T细胞是免疫细胞家族中的“杀手”，主要功能是揪出并杀死入侵的病原体，比如病毒和细菌等，但它不擅长发现和杀死癌细胞。近日，美国路德维希癌症研究所(Ludwig Cancer Research)的研究人员表示，他们已经破译了癌症和免疫细胞之间复杂的分子对话，这对于协调T细胞成功入侵肿瘤并杀死癌细胞至关重要。

近日发表在《Cancer Cell》杂志上的这项最新研究确定了与癌症免疫治疗密切相关的生物标志物，并可能实现更精确的肿瘤临床分类。它还可以为设计新型细胞疗法和其他癌症免疫疗法提供参考。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.05.004

趋化因子是一种信号蛋白，介导各种免疫细胞进入肿瘤微环境，帮助T细胞进入肿瘤，并能影响肿瘤免疫和治疗结果。但是哪些趋化因子参与其中，以及它们之间如何相互作用以达到这一目的，目前还不是很清楚。

路德维希癌症研究所洛桑分部的负责人George Coukos医学博士和他的研究团队早在2003的一项研究中就发现，肿瘤被杀伤细胞(或CD8+) T细胞浸润的卵巢癌患者的存活率有所提高，而杀伤细胞(或CD8+) T细胞能破坏感染细胞和癌细胞。其它研究发现，大多数实体肿瘤中也存在这种相关性。

在此基础上， Coukos和他的团队在最新的研究中发现了两种趋化因子——CCL5和CXCL9，它们与实体肿瘤的CD8+ T细胞浸润正相关。研究结果表明，CCL5由癌细胞表达，而CXCL9是由其他(所谓的髓样)免疫细胞(巨噬细胞和树突状细胞)产生的，这些细胞也存在于肿瘤中。当癌细胞减少CCL5的产生时，CXCL9的表达也会减少。这导致了肿瘤中CD8+ T细胞的逐渐耗竭。

“我们证明了两个关键的趋化因子CCL5和CXCL9，在所有实体肿瘤的T细胞浸润中普遍存在，” Coukos说，“它们同时存在于肿瘤中，是T细胞移植和T细胞炎症性肿瘤(也称为‘热肿瘤’)形成的关键条件。”

研究人员还发现，癌细胞中CCL5表达的缺失与DNA的化学修饰有关，这种修饰抑制了靶向基因的表达（这是一种被称为表观遗传沉默的机制）。研究人员认为，CCL5的表观遗传沉默是肿瘤躲避免疫系统攻击的一种适应性机制。

“这些发现促进了我们对T细胞炎症性肿瘤中如何协调T细胞攻击肿瘤的理解，”该论文第一作者、路德维希洛桑大学博士后研究人员Denarda Dangaj博士说。

癌细胞能够抑制CCL5的表达，因为它吸引CD8+ T细胞。研究人员表明，当CCL5吸引T细胞到肿瘤然后激活癌抗原，接着释放自己的信号蛋白——干扰素γ(IFN-γ)。于是聚集在肿瘤上的巨噬细胞和树突状细胞分泌CXCL9，CXCL9通过循环T细胞显著促进肿瘤的浸润。

“CCL5是决定肿瘤是否会被T细胞浸润的关键趋化因子，”Coukos说，“然而，仅表达CCL5是不够的，CXCL9是T细胞募集的主要放大器。”

这些发现提示，CCL5和CXCL9可能是免疫治疗的有用的生物标志物。最值得注意的是，它们可以帮助识别肿瘤被活化T细胞浸润的患者，因此更容易对抗PD1抗体等免疫疗法敏感。新发现的免疫逃避机制也可能被用于治疗。Coukos说:“知道CCL5沉默可以通过药物地西他滨逆转，这将为表观遗传疗法与PD1阻断相结合提供了强有力的理论依据。”

参考资料：

[1] Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors

[2] Key Step Discovered to the Successful T-Cell Invasion of Tumors