寻找完美匹配抗击耐药细菌的新方法

抗生素是20世纪的神奇药物，但持续使用和过度处方已经打开了让细菌进化出抗性的大门。根据美国疾病控制和预防中心的数据，美国有超过200万人每年都会产生对多种抗生素有抗药性的细菌感染。

以前的研究表明配对抗生素比使用单一药物更有效，但发现这些完美匹配已被证明是难以捉摸的。犹他大学健康大学的研究人员开发了一种快速筛查方法，用于鉴定有益的现有FDA批准的药物，以对抗多重耐药(MDR)细菌感染。结果在PLoS Biology上在线发表。

“通过协同配对FDA批准的药物，我们有可能比新药更快地将这些药物用于诊所，这可能是昂贵且耗时的，无法创造和批准，”Jessica Brown博士，助理教授U Health的病理学。

布朗和她的团队分析了一种细菌数据集，该数据集由在100种FDA批准的药物存在下生长的4,000种大肠杆菌突变体组成。每个突变体都缺少特定基因，并以特定方式与每种药物相互作用，产生独特的化学遗传特征。

布朗倾注了化学遗传特征数据集来识别可以传达细菌弱点的基因，并提供新的机会配对不同的药物来对抗这些难以治愈的感染。

协同配对比仅仅添加两种药物更有效。布朗说，它将每种药物的有效性至少提高了四倍。

该方法确定了14种可以协同配对的药物。

本研究中最有希望的协同配对将叠氮胸苷(AZT)(用于治疗HIV-AIDS的最早的药物之一)与氟尿苷(一种具有与常用处方抗生素甲氧苄氨嘧啶类似的化学遗传特征的癌症药物)相结合。

布朗通过治疗感染了甲氧苄啶抗性大肠杆菌的斑马鱼来测试氟尿嘧啶和AZT对的有效性。与使用传统的抗生素对甲氧苄氨嘧啶和磺胺甲嘧啶相比，协同药物对减少了10,000倍的细菌负荷。

“我们惊讶地发现氟尿苷和AZT治疗效果如何，”Morgan Wambaugh博士说。候选人与布朗一起工作。“为了评估治疗的有效性，我们通常会稀释样本以计算剩余的细菌，但发现它们大部分都消失了。”

布朗解释了这种特殊药物对背后的力量。AZT阻断DNA复制，而氟尿苷，如抗生素甲氧苄氨嘧啶，可以防止细菌修复DNA。虽然许多细菌已经对甲氧苄啶产生抗药性，但氟尿苷仍然有效，甚至对抗甲氧苄氨嘧啶抗性细菌，因为它通过另一种机制起作用。

本研究中鉴定的几种药物目前不用作抗生素，但对MDR细菌产生有效反应。

“重新使用FDA批准的药物可以加快监管过程，因为这些药物已被批准用于人类，”布朗说。“这种方法可以为未来的药物开发开辟新的研究方向，可以增强目前的抗生素治疗，”Wambaugh继续说道。

这种方法很快。布朗认为，只需几个月的时间就可以筛选更广泛的FDA批准的药物用于额外的协同配对。

“一旦我们了解了每种药物如何起作用的机制，我们就可以设计新的抗药性对，”布朗说。

协同药物配对也有可能减缓对药物治疗的抵抗力的演变，尽管在本研究中没有直接探索。

“我们很高兴将这项工作扩展到其他抗生素和传染病，”布朗说。“我们希望这将使我们的新疗法在美国和国际上广泛接触到患者。”

对于下一步，布朗希望与临床医生合作，将一些已确定的药物对进行临床试验，以检查其对抗人类难以治愈的细菌感染的有效性。