研究表明提高关节炎药物疗效的新途径

根据6月13日在台湾高雄医科大学的Wen-Wei Lin领导的开放获取期刊PLOS Biology上发表的一项新研究，将可移动锁定在关节炎药物上可以使其更安全，更有效。这些发现提出了一种改善全世界数百万患者服用药物疗效的新方法。

单克隆抗体英夫利昔单抗和阿达木单抗已成为自身免疫性疾病类风湿性关节炎的重磅药物，因为它们能够阻断肿瘤坏死因子α(TNF-α)的活性，肿瘤坏死因子α是自身免疫级联中的关键信号分子。但它们的使用带来两个主要缺点 - 非关节炎组织中的TNF-α阻断可导致危险的免疫抑制，并且许多接受该治疗的患者自身迅速产生针对单克隆抗体的抗体，从而抑制药物的活性。

作者着手通过向英夫利昔单抗抗体添加可去除的蛋白质“锁定”来缓解这两个问题。他们通过使用蛋白质标签化学连接到抗体的“业务端”来附着它们的锁，蛋白质标签可以被称为基质金属蛋白酶(MMP)的酶去除。MMP在类风湿性关节炎的部位是丰富的，其中它有助于组织分解，这是该疾病的主要后果。作者希望，这种高浓度的MMP可以消除锁定并主要在疾病部位释放活性英夫利昔单抗，同时使其在MMP水平较低的非关节炎组织中大部分锁定和无活性。同时，他们希望锁的存在可以充分改变英夫利昔单抗的形状，以防止抗英夫利昔单抗抗体的产生。

向英夫利昔单抗添加这种可逆锁具有改善类风湿性关节炎患者的风险/受益比的潜力，并且可以作为改善其他单克隆抗体疗法的模型。在可以在患者的临床试验中测试抗体的修饰形式之前，将需要显着的进一步工作。锁定的形式在两个方面都有效。它与英夫利昔单抗在小鼠中治疗实验性类风湿性关节炎的能力相当，并且在细菌攻击中导致较少的感染，这表明全身免疫抑制已经减少。抗英夫利昔单抗抗体与英夫利昔单抗的锁定形式结合，其与英夫利昔单抗结合的强度小于1%，表明它可能免疫原性较低，因此不太可能导致益处中和抗体的发展。

台湾高雄医科大学林文伟