在炎症期间杀死的许可证

炎症可以帮助消除感染，但过度的炎症会导致身体受损。因此，必须谨慎调节引发炎症性免疫反应的传感器蛋白。一些细胞内免疫传感蛋白检测细胞中的组分，其在细胞危象期间变得异常或改变。细胞危象的迹象有时在没有感染的情况下产生，因此需要机制来防止蛋白质引发不适当的炎症反应。在自然中写作，Sharif等。1报告了一项结构研究，该研究调查了一种名为NLRP3的免疫传感蛋白，揭示了一种名为NEK7的蛋白质作为一种“许可证”，使这种蛋白质能引起炎症。

当免疫传感器识别出细胞质中感染的标志时，这可以激活蛋白质并导致称为炎性体的多蛋白复合物的组装。在炎性体下游起作用的蛋白质的激活可以有效地驱动炎症和细胞死亡2。根据所涉及的传感器组件，可以形成不同类型的炎性体。某些inflammasomes响应一个高度特异性的触发：例如，那些在包含传感器的蛋白质的哺乳动物细胞NLRC4到细菌鞭毛蛋白的存在下响应3，4。

由于缺乏这种异常事件的报道，通常存在于哺乳动物细胞中的蛋白质似乎不能引发含有NLRC4的炎性体的意外形成。相比之下，当NLRP3通过尚未知的机制识别细胞灾难的标志，例如细胞质中极低浓度的钾，或称为线粒体2的细胞器功能障碍的迹象时，含有NLRP3的炎性体被激活。这些事件可能由与感染无关的组织损伤引起，并且在这种情况下NLRP3活化已被暗示为炎性疾病如动脉粥样硬化的可能原因。

人们普遍认为，含有NLRP3的炎性体的严格调节形成分两步进行。在第一步中，NLRP3被称为TLR的其他免疫传感蛋白起作用，其可以检测微生物的组分。该引发步骤以两种方式发生2：NLRP3可以进行修饰，例如添加磷酸基团或去除附着的遍在蛋白。通过增加编码NLRP3的基因的表达来实现进一步的引发，增加NLRP3将检测任何异常的机会。第二步，激活，然后导致NLRP3蛋白结合在一起形成圆盘状炎性体复合物的一部分，其可能类似于含有NLR家族蛋白质的其他炎性体(包括NLRP3和NLRC4)的那些5，6。这种激活步骤发生在细胞灾难期间，但所涉及的生化和结构机制尚不清楚。

研究人员长期以来一直试图确定NLRP3的结构，因为它形成了炎症小体，希望能够深入了解这种蛋白质的功能。然而，这些努力并未成功，可能是因为早期尝试中缺少与NLRP3相互作用的未知蛋白质配偶体。

发现7-9所述酶NEK7为NLRP3信号传导是必需提供的难题的缺失部分。NEK7调节细胞分裂过程中发生的过程，例如核膜结构10的分解，因此令人惊讶地发现它在炎症中具有单独的作用。这表明在细胞分裂过程中不会发生含NLRP3的炎性体形成，因为NEK7不能用于辅助炎性体组装8。NEK7通过结合到被称为LRR结构域的蛋白质的一个区域调节NLRP3信令8，9。然而，为什么NEK7和NLRP3之间的这种相互作用对于炎性体形成是必不可少的仍然是难以捉摸的。

要解决这个问题，谢里夫等人。使用低温电子显微镜研究人NLRP3与NEK7相互作用的结构。作者的结构数据显示NLRP3和NEK7结合形成二聚体，其中NLRP3处于无活性构象。在这种状态下，NLRP3的LRR结构域具有叶状的半圆形状(图1)，并且NEK7的羧基末端区域位于LRR的内部曲线中。

NLRP3还包含称为NACHT结构域的结构，并且在非活性NLRP3-NEK7复合物中，该结构域在结构上非常类似于非活动NLRC4的NACHT结构域11。以前显示5，6，11那NLRC4的NACHT域转动，因为它转变成活性的构象。此旋转活化步骤揭示的NACHT表面的一部分，通过一个称为低聚蛋白质组装过程使炎性形成，并产生一个盘形含NLRC4-炎性5，6。作者使用该信息来模拟含NLRP3的炎性体的假设构象。

在Sharif及其同事的模型中，NLRP3的假设旋转激活不影响NEK7结合，并且NEK7仍然以与非活性结构相同的方式适合NLRP3的LRR结构域。此外，作者惊奇地发现，NEK7通过与炎性体中相邻NLRP3的LRR形成界面，在相邻的NLRP3蛋白之间提供桥接。形成这种界面的能力表明NEK7为NLRP3提供许可以形成炎性体的一部分。似乎这种许可事件独立于启动和旋转激活步骤而发生，因为作者没有包括引起启动的分子或在其结构研究中添加旋转激活的触发因素。结果表明修订了含NLRP3的炎性体如何受到调节的观点，并提出NLRP3寡聚化需要NEK7许可的想法。与早期研究的证据一起使用7-9，似乎很可能在细胞分裂期间撤销了该许可。

当考虑含有NLRC4的炎性体的结构时，NEK7在含NLRP3的炎性体中的功能是有意义的。NLRC4的LRR结构域比NLRP3的更长的时间，并且使得在炎性与相邻NLRC4蛋白的LRR直接接触5，6。在含有NLRP3的炎性体中，NEK7通过与相邻的LRR结构域接触而发挥类似的连接作用。这解释了为什么含有NLRP3的炎性体需要NEK7许可，而含有NLRC4的那些则不需要。

关于含有NLRP3的炎性体的调节的许多谜团仍然存在。也许未来的结构研究将揭示NLRP3修饰如何完成启动步骤。

最后，我们仍然不知道最重要的问题的答案：NLRP3与未知细胞因子之间的直接相互作用导致炎症小体的形成?也许在细胞分裂过程中撤销NEK7许可证的证据提供了线索。如果在细胞分裂过程中可能发生NLRP3的不适当激活，那么进行NEK7许可步骤将有助于解决这一潜在问题。因此，可以想象NLRP3检测到的细胞灾难的类型也在细胞分裂期间以受控方式发生。