针对肠道中的内源性大麻素受体可能通过恢复饱食信号来抑制暴饮暴食

肠道和大脑之间的信号控制了我们吃多少，但所涉及的机制，以及富含脂肪和碳水化合物的西方饮食(WD)对这些信号通路和肥胖的影响尚不清楚。加利福尼亚大学河滨分校(UCR)科学家的研究表明，在饮食诱导的肥胖症(DOI)中，肠内过度活跃的内源性大麻素(eCB)信号通路阻断了肠道饱食信号肽的释放，称为胆囊收缩素( CCK)，然后促进暴饮暴食。

这一发现有可能导致的抗肥胖药物的开发，专门针对外周大麻素CB1受体(CB1个卢比)在肠道内，并且不会导致由中枢作用的CB的严重的精神副作用1Rs拮抗剂如rimonabant，于2008年从其批准的市场撤出。“如果可开发出针对这些大麻素受体的药物，以便在过度进食过程中抑制饱食多肽的释放，我们将更接近解决这一问题。影响该国和全世界数百万人的肥胖症患病率，“UCR医学院生物医学科学助理教授Nicholas V. DiPatrizio博士说，他领导了这项研究。DiPatrizio及其同事在题为“大麻素CB1受体抑制饮食诱导的肥胖症中的肠 - 脑饱食信号”的论文中报告了他们在生理学前沿中的发现。

作者写道，对啮齿动物和人类的研究都表明，内源性大麻素系统在控制食物摄入的肠道 - 大脑信号通路中存在，并且在肥胖中失调。eCB信号通过大麻素受体亚型1和2，CB1R和CB2R实现。使用抑制大脑中CB1Rs的药物作为抗肥胖方法尚不可行，因为它们具有精神病学副作用。原因。相反，作者继续说，“CB1限制于外周并且不易穿过血脑屏障的Rs拮抗剂与啮齿动物中各种代谢参数的改善相关，并且可能是有效的抗肥胖策略，其没有固有的精神副作用。透性药物。“

DiPatrizio实验室和其他人以前的工作建议外围eCB系统在控制喂养行为方面发挥关键作用。研究表明，空腹啮齿动物的小肠上皮中eCB水平升高，口服接触膳食脂肪后升高，并且在高脂肪，高糖西部DOI的小鼠模型中也升高。通常西方饮食的人类内源性大麻素水平也增加。“对人类的研究表明，与适口饮食相关的饮食导致内源性大麻素的增加 - 但是内源性大麻素是否能控制饱食多肽的释放还有待确定，”DiPatrizio实验室的博士生Donovan A. Argueta指出。 ，谁是该团队发表论文的第一作者。

对啮齿动物的研究还证明，使用药物可以阻断特别是在禁食后小肠块中CB1Rs增加的eCB信号，并抑制与DIO相关的暴饮暴食。“这些研究表明，小肠上皮细胞中的eCB系统在摄食行为和能量平衡中发挥关键作用，并在DIO中失调，”作者进一步评论道。然而，支持eCB控制肠 - 脑信号传导及其失调的机制尚不清楚。

小肠内壁中的细胞可以感知饮食成分，例如脂肪，并通过向神经系统发信号来刺激包括CCK的饱食肽的释放，CCK控制吃多少和饱食。UCR团队使用饮食诱导的肥胖小鼠模型来研究小肠上皮细胞中的CB1Rs是否可以间接控制摄食，通过阻断这些肠道来源的饱食肽的释放，从而避免暴饮暴食。

他们在喂食西方饮食60天的动物的小肠中发现了CB1Rs受体的高内源性大麻素活性。这种eCB过度活跃阻断了食物诱导的CCK释放，导致动物暴饮暴食。有趣的是，当喂食标准饮食的瘦小鼠也给予一定剂量的玉米油时，CCK的血浆水平确实增加。在使用普通大麻素受体阻断剂外周治疗的非肥胖玉米油喂养的动物中阻断了CCK释放的这种增加。

西方饮食和标准饮食喂养动物的进一步试验表明，上部小肠上皮细胞中CB1Rs的激活抑制了营养诱导的CCK分泌。有趣的是，使用CB1Rs选择性拮抗剂AM6545治疗的西方饮食喂养的动物吃得少，而同样的化合物对喂食正常标准饮食的动物的膳食大小没有影响。“重要的是，在WD小鼠中联合使用低剂量的CCKA受体拮抗剂devazepide可以阻止AM6545对减少膳食大小的影响，”科学家指出。“这些数据表明AM6545在WD小鼠中的急性厌食作用依赖于包括激活CCKA的机制。受体和肠道饱食信号的抑制。“

研究小组的结论是，他们的研究结果表明，长期小肠上皮细胞中CB1Rs的eCB活性在长期喂食WD的小鼠中上调，然后通过抑制饱食多肽如CCK释放的机制促进暴饮暴食。破坏正常营养诱导的肠 - 脑饱食信号。“总的来说，我们的研究确定了eCB系统在营养传感和肠道饱食信号的界面上以前未知的作用，这种信号在DIO中失调，并通过延迟饱食来促进暴饮暴食。”

这些发现可能指向肥胖的新治疗方法。“作者指出，与与大脑相互作用并显示出精神疾病副作用的抗肥胖药物相比，对周围这些通路的药理学操作可为治疗肥胖和相关代谢紊乱提供治疗优势。”他们确实承认，即使选择性药物只能作用于外周血清CB1Rs，也不知道它们是否仍然可能通过改变肠道微生物活动对认知和大脑功能产生影响。

“我们还希望更好地了解西方饮食中的特定成分 - 脂肪和蔗糖 - 如何导致内源性大麻素系统和肠道大脑信号的失调，”DiPatrizio说。“我们还计划研究内源性大麻素如何控制肠道中影响新陈代谢的其他分子的释放。”