巨噬细胞培养PTEN缺陷性胶质母细胞瘤的途径

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的癌症研究中心的研究人员称，一种常见的遗传缺陷使胶质母细胞瘤向错误类型的免疫细胞传播分子信息，召唤保护和培育脑肿瘤而不是攻击它的巨噬细胞。

高级作者，癌症生物学教授，MD安德森前任主席Ronald DePinho博士说，该团队在缺乏功能性癌抑制基因PTEN的胶质母细胞瘤小鼠模型中的工作指出了治疗最常见和致命脑肿瘤的新潜在目标。

所有胶质母细胞瘤中约三分之一是PTEN缺陷的。胶质母细胞瘤的中位生存期约为12至15个月，只有5%的患者存活5年。

“我们已经确定了一种在PTEN缺陷性胶质母细胞瘤中被激活的共生回路，它在进入肿瘤微环境的癌细胞和巨噬细胞之间产生相互支持的关系，并为肿瘤提供生长因子支持，”DePinho说。

巨噬细胞吞噬和消化微生物，细胞碎片和肿瘤细胞作为免疫反应的一部分，它们分泌影响其他细胞的细胞因子。他们是两极的。在它们的M1形式中，它们主动协助免疫反应并抑制肿瘤生长。在M2中，它们处于修复模式，有助于免疫后恢复，这也可以促进癌症的生长和进展。

在胶质母细胞瘤中发现的活细胞多达一半是巨噬细胞。研究人员指出，它们是形成肿瘤微环境的主要成分。

第一作者，Peiwen Chen，博士，癌症生物学博士后研究员，DePinho及其同事开始寻找与肿瘤微环境中免疫变化相关的胶质母细胞瘤的常见突变。

他们不仅定义了将巨噬细胞带入胶质母细胞瘤的途径，还确定了巨噬细胞分泌的生长因子，从而保护癌细胞免受程序性细胞死亡并促进新血管的生长。

“我们首先发现只有PTEN缺乏，而不是其他常见的遗传改变，与胶质母细胞瘤中的巨噬细胞浸润有关，”Chen说。

在一系列实验中，在PTEN敲除细胞系和后来的胶质母细胞瘤小鼠模型中，他们显示：

随着PTEN的下调，一种名为YAP1的基因被激活，这是一种转录因子，可增加LOX的表达，这是一种新型巨噬细胞吸引子;

LOX连接巨噬细胞上的α1整合素-PYK2通路，促使它们迁移到肿瘤微环境中;

巨噬细胞通过分泌生长因子SPP1直接帮助胶质瘤细胞，该团队显示增加癌细胞存活和血管形成以保护肿瘤。

阻止LOX会缩小肿瘤，阻止巨噬细胞浸润

该团队开发了具有高表达LOX，YAP1和巨噬细胞标记物的胶质母细胞瘤的人类异种移植小鼠模型。使用shRNA，小分子LOX抑制剂BAPN或抗LOX抗体消除这些模型中的LOX会损害肿瘤生长并显着减少巨噬细胞浸润。

在四种PTEN缺陷的胶质母细胞瘤小鼠模型中的LOX抑制延长了所有模型中的存活。

阻断LOX对胶质瘤细胞增殖没有影响，但确实增加了癌细胞程序性细胞死亡并减少了支持肿瘤的血管的形成。

作为对他们的发现对人类可能产生的影响的首次检查，该团队对来自癌症基因组图谱的489个人胶质母细胞瘤样本中的已建立的巨噬细胞特征进行了无监督聚类。

通过巨噬细胞高(201)，巨噬细胞培养基(153)和巨噬细胞低(135)组的病例聚集，以及分析肿瘤相关巨噬细胞与来自胶质母细胞瘤小鼠模型和患者的血液来源单核细胞相比，他们确定了八个与患者巨噬细胞浸润相关的基因。在这8个中，SPP1是表达增加最多的基因。

与巨噬细胞低簇中的患者相比，巨噬细胞高组具有更频繁的PTEN突变或缺失，更高的YAP1和LOX表达以及更差的存活。

LOX，SPP1是PTEN缺陷性胶质母细胞瘤的新靶标DePinho说，该途径中最具靶向性的成分是LOX和SPP1，其中正在开发的药物可以击中这两种基因。

“小鼠的结果非常引人注目，人类胶质母细胞瘤的相关研究为在复发性胶质母细胞瘤患者的临床环境中激发这种方法的测试提供了额外的信心，”DePinho说。

他说，重要的是只招募那些患有PTEN缺陷的肿瘤，因为他们的研究显示LOX抑制在野生型PTEN的肿瘤中不起作用。