发现天然抗帕金森病机制靶向原纤维防止露出躯体

在神经元中聚集在一起并导致帕金森病进展的原纤维可被称为SCF的蛋白质复合物解除。最近在培养的人类细胞中发现并在帕金森氏症的小鼠模型中进行评估，SCF不稳定且寿命短，但是当它检测到原纤维时，它标记它们被处置。如果SCF可以稳定，其原纤维清除能力可以得到提高，开发新的，更有效的帕金森病治疗方法的前景可以得到改善。

SCF代表S期激酶相关蛋白1 / cullin-1 / F-box蛋白，是由α-突触核蛋白原纤维的神经元摄取引发的适应性反应的一部分。值得注意的是，这种反应不是由α-突触核蛋白单体，寡聚体和可分离的原纤维引发的。

这些发现是由苏黎世联邦理工学院的科学家们获得的。“一旦原纤维进入一个新的细胞，它们就会”招募“那里的其他α-突触核蛋白分子，然后改变它们的形状并聚集在一起，”苏黎世联邦理工学院蛋白质网络生物学教授Paola Picotti博士解释道。“这就是人们认为原纤维逐一感染细胞的方式，随着时间的推移，它会占据大脑的整个区域。”

除了确定α-突触核蛋白原纤维是α-突触核蛋白聚集体扩散背后的细胞侵袭和破坏的罪魁祸首之外，科学家们发现原纤维在被细胞内化后被SCF降解。此外，科学家们证明，促进泛素化可以抵消小鼠模型中α-突触核蛋白聚集体的形成和扩散。

详细研究结果发表在6月5日的“科学转化医学”杂志上，题为“Cullin-RING泛素连接酶靶向外源性α-突触核蛋白并抑制路易体样病理学。”文章报道了S期激酶相关蛋白1(SKP1) )，cullin-1(Cul1)和F-box / LRR重复蛋白5(FBXL5)共定位并与培养细胞中的内化α-突触核蛋白物理相互作用。它还描述了额外的体外和体内评估的结果。

“使用重组蛋白和培养细胞，含有F-box蛋白FBXL5(SCFFBXL5)的SCF在体外重建实验中催化α-突触核蛋白泛素化，”该文章的作者写道。“在转基因和非转基因小鼠中，脑内给予外源性α-突触核蛋白原纤维引发路易体样病理，其通过SKP1或FBXL5功能丧失而扩增。”

苏黎世联邦理工学院的科学家预计，SCF分解机制可用于治疗。“SCF复合物越活跃，α-突触核蛋白原纤维清除越多，这可能会减缓或最终阻止这种神经退行性疾病的进展，”Picotti小组前博士后Juan A. Gerez博士说。他补充说，SCF复合体非常短暂，几分钟内消散。治疗方法将集中于稳定复合物并增加其与α-突触核蛋白原纤维相互作用的能力。例如，可以为此目的开发药物。

Picotti指出，另一种帮助帕金森病患者的方法是将神经干细胞移植到他们的大脑中。她解释说，以前的尝试并不是很成功，因为大脑中的α-突触核蛋白原纤维感染了健康细胞。

“如果我们能够设法修改干细胞，使它们不让原纤维进入，或者它们会立即分解它们进入的原纤维，这可能会促进干细胞治疗，”她总结道。

最后，基因治疗可用于稳定神经细胞中的SCF复合物，从而增加其活性。“然而，当谈到潜在的治疗方法时，我们仍然在开始时，”格雷兹承认。“是否可以开发出有效的治疗方法尚不清楚。”