蠕虫父母将表观上的行为传递给后代

ccasionally，作为线虫线虫整个腐烂的水果蜿蜒四处寻找细菌吃，它遇到的人不应该能吃上。一些细菌在摄入时对动物是致命的，不幸的是，蠕虫不能总是将它们与营养类型区分开来，直到它为时已晚。

然而，研究人员最近在观察实验室中的线虫时意识到，这并不能阻止他们教导他们的孩子不要犯同样的错误。在动物死于病原体之前，它们经常产卵。普林斯顿大学的研究人员观察到，这些后代始终避免使用这种特殊的细菌。显而易见，病原体避免 - 母亲在其一生结束时学会的行为习惯 - 可以传播给下一代，帮助他们生存。但这不是一个强硬的特征;相反，涉及小RNA的表观遗传机制似乎是负责任的。

这是昨天(6月6日)在Cell上发表的一篇论文的发现。除了期刊之外，特拉维夫大学的一个小组还报告了秀丽隐杆线虫行为特征的跨代遗传。该团队采用了不同的方法，展示了一种基于RNA的小机制如何将来自神经系统的信息传递给种系细胞并传播给后代。

虽然众所周知，免疫和压力所涉及的性状可以在秀丽隐杆线虫的几代人之间遗传，但这两篇论文是最早表明复杂行为可以以相同方式传播的论文之一。

“这是一个令人兴奋的推动，看看其他实验室[在其他环境中研究遗传]是否可以重复这一点并发现类似的效果将会很有趣，”Eric Miska说，他是剑桥大学Gurdon研究所的C. elegans生物学家谁没有参与这项研究。

不要吃那个

以前的研究表明，蠕虫学会避免暴露于铜绿假单胞菌后的致病菌株。普林斯顿的Coleen Murphy小组惊讶地发现这些蠕虫的后代从一开始就避开病原体。好奇，她和她的团队决定进行调查。

他们发现蠕虫通过第四代将这种习惯传递给了他们的后代，之后这种行为逐渐消失。这给了他们生存的优势。当放置在病原体以斑块形式铺设的平板上时，与幼稚，未暴露的父母相比，父母暴露于细菌的蠕虫的存活率高77%。

人们早就知道，蠕虫中的跨代遗传可以通过小RNA途径介导，但很少有人将这种机制与行为特征联系起来。

为了理解发挥作用的机制，研究人员将病原体暴露的蠕虫的基因表达谱与仅暴露于无害的大肠杆菌菌株的基因表达谱进行了比较。他们发现许多神经基因在暴露的父母及其年轻人中被上调，包括基因daf-7，这与病原体避免行为有关。事实上，在将蠕虫暴露于病原体后，daf-7表达在特定神经元亚群中增加并且在高水平保持四代。

有趣的是，通过RNA干扰禁用亲本蠕虫中的daf-7表达对它们避免病原体的能力没有影响，但是在它们的后代中使其失去导致它们失去行为。对Murphy来说，这表明后代需要基因来维持回避行为。

墨菲和她的小组随后调查了daf-7是如何受到监管的。他们首先寻找小RNA调节因子，这是一组短的非编码序列，可以管理包括哺乳动物在内的许多生物的基因，并且被认为在秀丽隐杆线虫的各种性状的表观遗传中发挥作用。他们发现了一类特殊的小RNA，称为Piwi相互作用RNA(piRNAs)，因为它们与piwi蛋白形成复合物 - 其暴露于病原体后其丰度发生显着变化。进一步的实验表明，特定的piRNA相关蛋白也是后代daf-7表达和避免病原体所必需的。

“我们的数据提示了这样一种模型，即这些小RNA可以调节跨代回避行为以及神经元daf-7的变化，”Murphy在给The Scientist的电子邮件中写道。但有关该机制的若干细节仍不清楚。她指出，小RNA通路如何将神经元中的基因表达变化转化为种系中的信号，以及piRNA正在做什么。

“这是一项引人入胜的研究，”特拉维夫大学的遗传学家Oded Rechavi说，他领导了另一项研究。“有趣的是，对病原体的反应可以是遗传因素，因为我们不知道哪种环境可以引发遗传反应，哪种环境不反应。”他很好奇的一件事是这个过程实际发生的地方。他在一封电子邮件中补充说：“我很想知道墨菲所看到的对病原体的反应是否始于神经系统，或者病原体的接触是否直接改变了种系小RNA的存在。”

从大脑到性腺再到下一代

Rechavi的研究恰恰考察了这个起源问题;在整个动物的一生中，大脑对环境因素的反应能否传达给种系，这可以传递给后代吗?“这对我们来说是个圣杯 - 看看神经系统是否可以控制下一代的行为，”他说。

他的实验室之前的工作主要集中在另一类小RNA调节因子，称为小干扰RNA(siRNAs)，这种序列可以通过与mRNA转录物结合来沉默基因，从而调节基因表达。除了基因组之外，这些可以通过种系遗传 - 并且可以改变世代间的基因表达。Rechavi和他的同事已经证明，不同形式的压力，如饥饿，会导致某些siRNA传递到后代，在那里它们会影响营养相关基因和其他基因的表达。

Rechavi和他的同事们想知道蠕虫在其一生中学习的神经，行为反应是否也是如此。在那种情况下，已知存在于秀丽隐杆线虫神经系统中的siRNA可能会影响种系中的基因表达吗?为了测试这个想法，他们通过遗传工程改造蠕虫来生产RDE-4，这是一种合成某些siRNA所需的蛋白质，仅在动物的神经系统中。这意味着他们只会在那里产生siRNA。

令人惊讶的是，当研究人员观察蠕虫的性腺时，他们发现，与完全缺乏RDE-4的对照突变体相比，超过1,000种siRNA的丰度发生了变化。进一步的实验表明，就第三代后代而言，近200种这些siRNA实际上是遗传的。由于RDE-4不在这些蠕虫的性腺中表达，因此结果表明Rechavi在神经组织中RDE-4的产生和siRNA的产生可能与种系有关。

Rechavi的团队还指出，如果蠕虫完全缺乏RDE-4，它们在温暖的温度下会出现某些缺陷;与普通蠕虫相比，他们在通过趋化性寻找食物方面并不擅长。然而，育种实验表明，如果RDE-4缺陷的蠕虫株与其祖先在其神经元中具有RDE-4的那些杂交，那么它们的后代将具有正常的趋化性行为。“对于伟大的祖父来说，在神经系统中使用RDE-4已经足够多代了。。。表现得几乎和野生型一样好。因此，父母的神经系统控制着曾孙，“Rechavi解释道。

进一步的实验确定了saeg-2，一种与蠕虫觅食行为相关的基因，是一种明显受siRNA控制的基因之一。它的沉默是压力下正常趋化性所必需的。Rechavi推测某些环境条件会触发控制神经组织行为的特定基因的表达，并且动物可以通过提高RDE-4的水平将其传递给下一代，RDE-4反过来在神经组织中产生siRNA。这在某种程度上导致种系中siRNA的产生增加，从而进入下一代并下调后代中的saeg-2以确保适当的趋化性行为。

这种siRNA的产生以某种方式传递给种系，但目前尚不清楚究竟是如何发生的，Rechavi说。他推测，神经元中的小RNA可以通过组织物理进入生殖细胞。这是一种外源性siRNA-人工小RNA，它可以注射或喂食蠕虫 - 可以做到，但这一点从未显示出内源性小RNA。

破坏Weismann屏障

对于他来说，这些结果提供了证据反对一个长期持有的理论，这个理论是由August Weismann在19世纪提出的，即个体一生中体细胞的变化，如神经元反应，不能被遗传。“神经系统可以传递各代人的反应并破坏Weismann屏障，”Rechavi说。

米斯卡说，这项研究结果证实了近十年前发表的一项研究，这项研究首次表明行为特征 - 在这种情况下是对嗅觉线索的适应 - 可以在线虫中跨代传承。他说，这一发现最初遭到了科学界的怀疑。新的研究“支持在第一篇论文中提出的原始概念，此外，他们增加了对这种情况的潜在机制洞察力，”他指出。人们早就知道，蠕虫中的跨代遗传可以通过小RNA途径介导，但很少有人将这种机制与行为特征联系起来。

他仍然希望看到有关这些机制的更多研究。“在这两种情况下，我都不清楚它是如何起作用的，”他说。例如，参考Rechavi的论文，虽然已知来自神经系统的小RNA可以通过种系遗传，但目前尚不清楚他们如何能够回到影响体细胞组织中的基因表达。至于墨菲的研究，他对piRNA途径的参与感到惊讶，因为这对于调节“非自身”DNA的表达是最好的理解，例如转座子。

墨菲发现Rechavi的研究很好地补充了她的研究。“很多时候人们只考虑这些成分在种系中发挥作用，而他们的研究表明 - 我们的一些结果也表明 - 必须有重要的成分。。。在神经元中，“她说。

然而，一般来说，让她感到困惑的是为什么在几代人中瞬间表达有益行为是有意义的，而不是简单地将其硬连接到其遗传密码中。但是在考虑其他群体的一些结果时有意义：当蠕虫学会避免高致病性假单胞菌菌株时，它们也倾向于避免相同细菌物种的较少致病菌株。“对于所有假单胞菌的硬线避免是一个不好的选择，因为有很多假单胞菌物种对蠕虫非常有益。他们可以吃它们，这是一种很好的营养来源，“她说。

Rechavi指出，另一个原因源于秀丽隐杆线虫的短生成时间。随着“短短三天，直到你有下一代，有一个比较高的可能性父的环境将类似于后代的环境。。。。准备后代并提高处理同样困难的机会是有意义的。“

参与小RNA途径的基因，蛋白质和复合物的许多组分在包括人类在内的许多动物中是保守的。但是，Rechavi说，这种跨代遗传机制是否也被广泛保存，这是一个“十亿美元”的问题。“如果这是保守的，那么它可能真的改变了我们对遗传的看法。”