中科院上海药物所所长：中国新药研发要抓住第三次革命机遇

本文转载自“澎湃新闻”。

胃癌、肺癌，这两种看似风马牛不相及的癌症，理论上可以用同一种药物治疗，这是新药研发第三次革命中科学家会得出的结论。

中科院上海药物研究所所长李佳

在日前于上海举行的浦江创新论坛期间，中科院上海药物研究所所长李佳在一场主题为“健康2050”的圆桌讨论上表示，历史上新药研发经历了三个阶段：第一个阶段，从疾病的表型到药物；第二个阶段，从靶标到药物；第三个阶段，从疾病的分子分型到药物。

目前医学临床主要依靠病人主诉、临床症状、生理生化指标和影像学改变，其基础是组织和器官的生理病理改变。而组织器官改变的背后，是大量的深层次分子生物学改变，对分子改变的了解被认为会推动临床疾病的分子分型。

“医学和分子生物学不断进步、大家对于疾病的理解越来越深入、对于个体和整个人类的理解也越来越深入，才导致了疾病分子分型到药物的研发模式的出现。”李佳在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访时表示，这种研发模式出现以后，在最近几年时间里，整个新药研发的效率实际上已大大提高。

新药研发领域第三次革命浪潮

在上述圆桌讨论中，上海市市科学技术委员会副主任傅国庆向嘉宾抛出问题：世界正在迅速地发展，同时也正在逐渐地老化。根据联合国数据，到2050年全球60岁以上老年人数量预计将增加1倍以上，从2017年的9.6亿增加到2050年的20亿。随着年龄的增长疾病的发生率也越来越高，医疗成本也越来越高，我们需要新的模式。

作为药物研发大军中的一员，李佳表示，“所有解决疾病、想活得更长的问题最终还是要靠新药研发。”但他所提及的分子分型到药物的这种全新的模式想要彻底改变新药研发的局面并非易事，“这个概念早就出现，但实际上并没有足够的技术手段来解决如何从分子分型到药物的过程。”

如今，这一研发模式正面临新的机遇。“现在，在生命科学不断进展的时代，基因组学研究、蛋白质组学、大数据、人工智能，为解决什么是疾病的分子分型打下了很好的基础。”李佳认为，分子分型到药物这种模式，现在至少在肿瘤领域已经被广为接受，很多肿瘤不再以什么部位发病作为诊断和治疗的依据。

李佳介绍，整个肿瘤药物曾经有个回顾性研究，在没有通过生物标志物挑选肿瘤病人之前，大概每一种肿瘤药物的临床有效率大约只有10%。也就是说，100个肿瘤病人当中，只有不超过10个人在用药后有效，对其他病人是没有意义的。

这就产生了一个疑问，这背后到底发生了什么？“这导致了我们现在把一种肿瘤分成了很多种分子分型，即使同样是肺癌，可能得肺癌的病因有好几十种，分子分型完全不一样，针对治疗的药物也不一样。”

李佳提到，最新的研究结果还发现，即使在不同的肿瘤类型中，多种肿瘤共享了同一种分子分型。举例来说，一个人得了肺癌，另一个人得了胃癌，可能他们得肿瘤的原因是一样的，可以用同一种药物治疗。“这就打破了原来肺癌要用肺癌药物、肝癌要用肝癌药物的思维模式。”

从这一角度来说，“整个药物研发已经展开了新的一页。”李佳认为，这也是2000年以后的前10年里，全球很多大制药公司新药研发不断走下坡路但最近开始重新回暖的主要原因。

这是一个充满机会的时代，而中国也正在用这一概念研发肿瘤药物。

以中科院为例，内部有一个先导专项——中科院战略性先导科技专项（A类）“个性化药物——基于疾病分子分型的普惠新药研发”。“十几亿的项目，也在鼓励做一些前瞻性的布局，疾病分子分型到药物这个概念已经在这个先导专项当中得到了很大地体现。”

不仅局限于肿瘤药物，李佳还提到了外界较为关注的GV-971。GV-971是中国原创研发的抗阿尔茨海默症新药“甘露寡糖二酸”，由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发，研究团队为此做出了长达20余年的努力。2018年11月16日，绿谷制药获得了新药上市申请的受理通知。

“在老年痴呆领域近17年没有新药出现、失败了300多个药物以后，现在产生了新的曙光，这个药物即将在中国上市，现在已经启动了美国临床研究。我们也希望把个性化药物研究理念，进一步整合到这样一个药物的研发过程当中，为其临床的精准治疗提供可转化的依据。”

李佳表示，对中国来说，当然还要像以前一样不断地积累，包括对疾病的认识，以及对基础生物学的投入，最终产生很多原创结果。但在新药研发领域，国外大公司动辄有一百多年的历史，每年有几十亿美元的投入，而国内的公司甚至整个领域要跟欧美的公司去进行竞争。

“一次变革使我们有一种可能性，可以抓住这次机遇从而事半功倍。我们如果领会了疾病分子分型的概念，并且把一些资源集中在一起，而且相互之间不要设壁垒，能够用一种新型的举国体制来应对，那我相信我们的研究可以取得很大的成功。”

AI技术会帮助突破一些瓶颈

过去几年，人工智能是社会关注的热点。在新药研发领域，人们也期待AI技术能够扭转研发产率不断下降的势头。

李佳对澎湃新闻表示，他不是人工智能领域的专家，但他对整个新药研发的流程相对比较熟悉。“所以这里头介入哪些技术可能也相对比较熟悉，现在从我个人的角度来看，没有什么可能是AI技术不能去学习、并且不能够参与帮助的。”

李佳认为，AI技术可以参与方方面面，包括疾病分子分型的发现、靶标的确证、药物设计、然后包括随后的预测（药效的预测、毒性的预测、药物代谢性质的预测等）。

“我谈到的这些还是临床前,其实在临床研究、甚至包括临床后，AI技术可能在得到了大量数据以后，都可以通过学习来确认这个过程中一些精细的变化，能给研发者提供很多的线索。”

李佳在圆桌讨论中也提及，在中科院上海药物所牵头做的一个国家“十三五”新药创制的研究项目中，“我们把AI技术当成了最核心的技术，如果大数据没有AI技术可能不能发挥它最重要的作用。”

李佳举例，在浩瀚如烟的文献中，所有的数据都在那里，只是没有用机器学习、人工智能的方式重新梳理一边。“我们在做药的过程当中你可以看几篇文章？看的文章往往是这个领域里的，AI最大优势是永远不会忘记，所有的数据彼此之间可以形成很好地积累，并且不断地积累。它可以把以前的东西很好地吸收，原来锁在抽屉里的东西AI可以挖掘。”

“最终AI应该会突破这些瓶颈，最终会让这些技术变得更加厉害。”李佳表示。

值得一提的是，在新药研发领域，疾病动物模型也是关键环节之一，而中国在2018年初率先攻克了世界级难题，中国科学院神经科学研究所孙强、蒲慕明领导的研究团队获得了“中中”和“华华”两只克隆猴。克隆猴技术的成功被认为是神经科学以及脑疾病药物研发的利器。

克隆猴诞生一年后的2019年1月，中科院神经科学研究所与中科院上海药物研究所签署了战略合作协议，双方将以国家需求为导向，创建非人灵长类动物药物筛选疾病模型，建立高效的筛选机制，挖掘和验证药物新靶点，基于疾病机制，开发原创新药。

李佳在接受澎湃新闻采访时表示，现在临床前的研究一般都是在疾病动物模型上进行，主要都是小鼠和大鼠，也有一部分是犬和猴子，但是猴子价格昂贵，且在造模型过程中还存在很大的困难。“克隆猴技术可以把一些跟疾病密切相关的一些基因的功能在猴子身上得到完美的体现，因为猴子最接近人类，所以在它身上做的很多药效研究以及毒理学研究，可能会很好的推动这个药物，最终让我们更有信心说它在临床上可能会遇到什么样的问题，以及获得什么样的治疗收益。”李佳认为，对于整个药物研发领域来说，这是一个很重要的技术平台。

李佳还提及，双方已经进行了多次的交流，“用克隆猴的技术来做，首先可能是聚焦于小鼠研究模型难以反应疾病特征的神经精神领域，但实际上不止于此，包括免疫、代谢性疾病等等，我们现在都在讨论，可能都会展开。”