癌症研究中的10个现代里程碑

1993年，Ciba-Geigy的药物发现团队负责人Nicholas Lydon博士接触了Brian J Druker博士，他开始开发一种能够“关闭”导致癌症的酶的药物。Druker开始筛选由Lydon实验室的研究人员开发的化合物。

一种化合物STI571，后来被称为伊马替尼，比其他化合物更有效。临床试验结果2001年发表的论文表明，甲磺酸伊马替尼在慢性粒细胞白血病(CML)患者中具有显着的抗白血病活性和最小的不良反应。已经显示CML可以由BCR-ABL引起，然而，BCR-ABL的致癌活性与其酪氨酸激酶活性直接相关。甲磺酸伊马替尼是一种小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂，可以竞争性地抑制BCR-ABL的激酶活性，从而使其成为CML的有效治疗方法。

2006年，美国食品和药物管理局(FDA)批准了Gardasil，这是有史以来第一种针对宫颈癌，癌前生殖器病变和生殖器疣的预防性疫苗，由于人类乳头瘤病毒(HPV)类型6,11,16和18，在女孩和女性(9-26岁)。一些HPV类型(6和11)可引起生殖器疣，而其他类型(16和18型)可导致子宫颈衬里发生异常细胞。这些异常细胞可能随着时间的推移而变成癌细胞。自2006年以来，Gardasil获得了许多其他适应症的批准。2014年，FDA批准了Gardasil 9，它可以防止9种类型的HPV，比原来的Gardasil多5种。

正III期研究的结果调查的疗效和易普利姆玛的安全性，对于HLA-A * 0201阳性患者不能切除的III期或者IV期黑素瘤(N = 676)，分别在2010年出版。患者以3：3：1随机分组接受：ipilimumab加糖蛋白100(gp100)(n = 403);ipilimumab(n = 137);或gp100(n = 136)。ipilimumab +/- gp100给药的总生存率有所提高;分别为10.0和10.1个月。仅接受gp100的试验第三组患者的中位生存期为6.4个月。该研究还强调，不良事件可能是严重的，并且持久，但通过适当的治疗可以减轻。该单克隆抗体后来被批准用于患有不可切除或转移性黑素瘤的患者(2011)。

基于三期影响研究结果，所述治疗性癌症疫苗，Provenge的®(sipuleucel-T)被批准为男性无症状或轻微症状耐转移性去势(激素难治)前列腺癌的治疗。Sipuleucel-T由抗原呈递细胞(APC)以及已被PAP-GM-CSF激活的各种其他自体外周血单核细胞组成。PAP-GM-CSF是一种重组蛋白，由与免疫细胞激活剂，粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)相连的PAP组成。作为自体细胞免疫疗法它通过诱导免疫反应起作用，靶向前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原，其在大多数前列腺癌中表达。

在约25%的所有乳腺癌中观察到人表皮生长因子受体-2(HER2)基因的扩增，导致癌细胞表面上HER2受体激酶的过度表达。HER2活化导致细胞内信号级联，诱导细胞增殖，侵袭和血管生成。抗体 - 药物偶联物(ADC)，ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)于2013年获得批准用于治疗先前接受过曲妥珠单抗和/或紫杉烷类药物治疗的HER2阳性乳腺癌患者。T-DM1由抗体曲妥珠单抗，硫醚接头和微管抑制剂DM1组成。在与HER2受体接触后，T-DM1被内化，随后溶酶体降解导致含有DM1的细胞毒性分解代谢物的释放，抑制细胞增殖并阻止微管的形成。

在2014年9月，在FDA批准授予的单克隆抗体，Keytruda的®(pembrolizumab)，用于治疗“治疗晚期或转移性黑素瘤和疾病进展以下易普利姆玛和，如果BRAF V600突变阳性，BRAF抑制剂”。Pembrolizumab增强身体对抗癌细胞的免疫反应。它通过与PD-1受体结合起作用，并随后阻止受体与程序性死亡 - 配体PD-L1和PD-L2相互作用。两个PD-L1和PD-L2可以在某些肿瘤中被上调并可导致抑制肿瘤的免疫监视。通过阻断PD-1受体和PD-L1 / PD-L2之间的关联，可以防止PD-1途径介导的免疫系统抑制，从而增强身体对癌症的反应。

胃癌的组织学和病原学异质性使得研究极具挑战性。然而，在2014年，来自癌症基因组图谱(TCGA)网络的研究人员根据不同的肿瘤特征确定了四种胃癌亚型。第一组胃肿瘤为Epstein-Barr病毒阳性，第二组胃癌显示高微卫星不稳定性，第三组显示低水平的体细胞拷贝数改变(SCNAs)，第四组肿瘤分类为'染色体组' SCNAs含量高，不稳定。发表在“自然”杂志上的这些研究结果彻底改变了研究人员处理胃癌治疗方法的方式，因为它不再被认为是单一疾病。

FDA于2017年8月批准了第一个癌症基因治疗。基于细胞的基因治疗，KymriahTM(tisagenlecleucel)被批准用于儿童和青年人，他们患有常常致命的血液和骨髓癌，称为B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)(复发或难治)。这种免疫疗法是通过利用个体患者自身的T细胞产生的。收集这些T细胞并进行遗传修饰以包括编码嵌合抗原受体(CAR)蛋白的特定基因。该CAR在基因工程T细胞表面上的表达使它们能够识别白血病细胞表面上的CD19抗原并允许它们特异性靶向癌细胞。然后通过输注将CAR T细胞重新引入患者体内以破坏癌细胞。

Cemiplimab(Libtayo)成为晚期皮肤鳞状细胞癌(CSCC)患者的第一个批准疗法 - 这是第二种最常见的皮肤癌。Cemiplimab是一种检查点抑制剂，通过与程序性死亡受体-1结合而靶向PD-1途径，从而阻断其与PD-L1和PD-L2配体的相互作用。根据涉及108名患者的两项临床研究结果给予监管批准。

上2019年3月8日，FDA授予批准atezolizumab(Tecentriq®)与白蛋白结合型紫杉醇化学疗法组合，用于一线治疗的患者的PD-L1阳性三阴性乳腺癌要么是不能切除的(不可操作)或转移性。加速批准是基于“第三阶段IMpassion130研究”的数据。该研究表明，与单独使用nab-paclitaxel相比，atezolizumab加nab-paclitaxel可显着降低疾病恶化或死亡(PFS)的风险40%(中位数PFS = 7.4对4.8个月; HR = 0.60,95%CI：0.48-在PD-L1阳性患者中具有0.77，p <0.0001，具有不可切除的局部晚期或转移性TNBC。患者未接受过转移性疾病的既往化疗。