无论是在肮脏的水坑中还是在人体内生长,大量的细菌必须协调他们的行为,以执行他们无法单独执行的基本任务。细菌通过称为群体感应的过程实现这种协调,其中微生物产生并分泌称为自诱导物的小分子,其可被邻近的细菌细胞检测到。只有当存在大量细菌时,分泌的自诱导剂的水平才能达到社区可以检测到它们并作为协调组响应的程度。
在上个月发表在PLoS Pathogens上的一篇论文中,由博士后研究员Sampriti Mukherjee和普林斯顿大学分子生物学系的Bonnie Bassler教授领导的研究小组揭示了一种新的群体感应分子的存在,增加了它的毒力。致病菌铜绿假单胞菌。这一发现可以帮助研究人员开发新的抗菌药物来治疗由这种细菌引起的严重感染。
铜绿假单胞菌是一种令人难以置信的适应性生物,可以在从土壤和淡水到植物和动物组织的环境中生长。它在医疗设备的表面上茁壮成长,因此是医院获得性感染的主要原因,在易受伤害的患者中引起危及生命的疾病,例如肺炎和败血症。该细菌已经对常用抗生素产生抗药性,使得新型抗菌药物的开发成为疾病控制和预防中心和世界卫生组织的首要任务。
群体感应对铜绿假单胞菌的适应性至关重要。该过程调节生物膜的发展,生物膜是由大型细菌群落形成的三维结构,促进其建立和维持感染的能力。“铜绿假单胞菌株窝藏在群体感应机械突变减毒的毒力,因此,与群体感应干扰适用于新型抗微生物疗法的发展前景,”贝斯勒,在施贵宝教授在分子生物学在普林斯顿大学说和霍华德休斯医学研究所调查员。
铜绿假单胞菌具有与其他细菌种类相似的群体感应机制。例如,它产生称为RhlI的酶,其合成称为N-丁酰基-L-高丝氨酸内酯或C4-HSL的自诱导剂分子。然后该分子可以结合并激活称为RhlR的蛋白质,该蛋白质调节铜绿假单胞菌需要形成生物膜和/或感染宿主的多个基因的表达。
理论上,去除RhlI或RhlR应该对铜绿假单胞菌细胞具有相同的作用,因为后者的蛋白质不应该在没有前者产生的自诱导剂的情况下起作用。但由博士后研究员Sampriti Mukherjee领导的研究人员发现,缺乏RhlI的细菌菌落形成异常光滑的生物膜,而缺乏RhlR的菌株则形成比正常皱纹更多的生物膜。
研究人员继续表明,在生物膜中,许多基因仅依赖于RhlR,而不依赖于RhlI。“这表明除了C4-HSL之外,RhlR还可以通过替代分子激活,”Bassler说。
研究人员发现,缺乏RhlI的细菌,因此无法合成C4-HSL自诱导剂,仍能分泌能够激活RhlR的分子。Bassler及其同事还不知道这种分子是什么,但它似乎与C4-HSL完全不同。“我们目前正在努力净化和鉴定这种分子,”巴斯勒说。
至关重要的是,这种未知分子对RhlR的激活可能对铜绿假单胞菌感染动物的能力很重要。Mukherjee和研究小组发现缺乏RhlI的细菌在感染蛔虫和小鼠方面与野生型细菌一样有效。但缺乏RhlR的细菌的毒性要小得多,而且这些动物的内部生长能力也差得多。“用小分子抑制剂靶向RhlR可以为开发新型抗菌药物提供一条令人兴奋的前进道路,”Bassler说。
RhlR被不同分子激活的能力也可能有助于解释铜绿假单胞菌的适应性。Bassler及其同事推测,不同的环境可以刺激不同自诱导剂分子的不连续生成水平,每种自诱导剂分子都可以激活RhlR或称为LasR的相关蛋白,以诱导细菌在特定位置繁殖所需的特定基因的表达。