1型糖尿病患者发现的新型免疫细胞

ccording课本，适应性免疫系统的细胞必须是B细胞或T细胞，它们不能同时，或任何在两者之间。但再次证明大自然充满惊喜，科学家们现在发现了1型糖尿病患者的一种新型淋巴细胞，它结合了B细胞和T细胞的特征。他们今天(5月30日)在Cell报道，研究人员表示，这些杂交种可以通过促进免疫系统攻击人体自身产生胰岛素的细胞，在疾病中发挥重要作用。

“表达B细胞受体和T细胞受体的细胞本身的存在非常新颖，”免疫学家兼贝纳罗亚研究所所长Jane Buckner说道，该研究所是一家位于西雅图的非营利组织，负责研究免疫系统疾病。然而，需要更多的研究来确定其在1型糖尿病中的作用，Buckner补充说，他没有参与这项研究。

研究小组在寻找他们之前在1型糖尿病患者血液中研究的特定类型的B细胞时遇到了流氓细胞。他们使用流式细胞仪观察细胞在细胞表面呈现B细胞和T细胞受体，经过进一步研究，他们发现细胞也表达了对B细胞和T细胞谱系特异的基因。约翰斯·霍普金斯大学医学院的免疫学家，该研究的资深作者Abdel Hamad解释说，这些“双重表达”(DE)细胞在1型糖尿病患者中明显比对照组更为丰富。

在分析从三个无关的1型糖尿病患者中提取的DE细胞的基因组时，该团队又发现了一个意想不到的发现。哈马德的研究小组嵌入了编码细胞B细胞受体的多个基因中，发现了大多数DE细胞中存在的独特序列。这是不寻常的，因为B细胞受体序列的特定区域通常非常多样化，并且在各个细胞之间明显不同，Hamad解释说。值得注意的是，他和他的同事们只能在1型糖尿病患者的DE细胞中找到序列：他们没有在健康对照组的DE细胞中找到它，也没有在健康的3700万B细胞受体序列的公共数据库中找到它。参与者。

如果这项研究属实，教科书将不得不重写。

-Mark Peakman，伦敦大学国王学院

这些结果使得研究小组想知道这种序列及其产生的肽是否可以在驱动1型糖尿病中发挥作用。该疾病的基本机制已得到充分表征：T辅助细胞指导杀伤性T细胞消除胰腺中产生胰岛素的β细胞，最终剥夺了体内胰岛素和调节葡萄糖的能力，导致血糖水平不稳定。然而，为什么T细胞“看到”胰岛素作为目标尚不清楚。

一种普遍的思路是，在1型糖尿病中，免疫细胞通过其细胞表面上的特定人类白细胞抗原(HLA)分子错误地将胰岛素呈递给T细胞，它们通常用于提供外源致病蛋白作为训练手段。 T细胞将它们识别为入侵者。该分子的一种变体，称为HLA-DQ8，被认为以刺激它们攻击激素的方式向T细胞呈递胰岛素。(HLA-DQ8实际上在1型糖尿病患者中代表性过高)。

研究小组推测，DE细胞的独特肽可能与HLA-DQ8分子结合，从而触发T细胞发挥作用。为了研究这种可能性，研究小组创建了DE肽和HLA-DQ8分子的计算分子模拟，并发现确实，肽与分子的结合非常强 - 围绕“比胰岛素肽本身强大一万倍”本身哈马德说。他补充说，这意味着DE肽可以激发比β细胞更强的针对β细胞的T细胞反应。

体外实验证实，DE肽与HLA-DQ8分子紧密结合，并且这刺激来自1型糖尿病患者的T辅助细胞增殖并分泌促炎细胞因子。这特别激发了那些具有对胰岛素亲和力的受体的T辅助细胞。哈马德和他的团队假设在体内，T辅助细胞继续指导某些杀伤性T细胞消除胰腺的β细胞。

“我们认为[DE细胞肽可能在疾病的初始阶段发挥着非常重要的作用，”哈马德说。他说，他希望细胞的肽表达有一天甚至可以用作早期诊断1型糖尿病的生物标志物 - 目前很难做到这一点。对于他和他的同事们来说，这项研究提出了许多需要回答的问题：DE细胞及其肽是否与某一特定患者群体相关，或者它们是否更普遍地发生，以及它们是如何产生的。“这是一个让我们在夜间保持清醒的问题：我们并不确切知道它们是如何发展的以及它们的发展方向，”他补充道。

对于伦敦国王学院的免疫学家Mark Peakman来说，这项研究中最令人惊讶的方面是发现了新的淋巴细胞。“据我所知，这些细胞在任何其他环境中都没有被任何人描述过，”他指出。到目前为止，科学家已经将B细胞和T细胞理解为具有不同发育模式的两个谱系：T细胞在胸腺中生长，B细胞在骨髓和淋巴结中生长。“如果这项研究属实，教科书将不得不重写，”没有参与新研究的匹克曼补充道。

然而，他还没有确信细胞在驱动1型糖尿病中的作用：他不清楚为什么杂交细胞应该产生指导T细胞靶向胰岛素的肽。他说，缺少的关键因素是与胰岛素本身有关的令人信服的联系。作者表明，T细胞对DE细胞肽有反应，但它们没有显示胰岛素如何进入图片。例如，他们没有显示T细胞是否以某种方式由胰岛素或首先呈递胰岛素的β细胞引发。“我正在努力解决与机械术语中1型糖尿病的关系，”他说。

巴克纳同样感到困惑。她说，为什么这种新型细胞应该表达一种模仿胰岛素并刺激T细胞攻击它的肽，这是不太明确的。特别是对于这些细胞知之甚少，“我无法把它整合在一起作为对我来说很有意义的东西，”她补充道。例如，细胞通常在对抗感染方面发挥了一些有益的作用，它的抗原表达在糖尿病中是不是很糟糕，或者细胞本身是一种特别发生在糖尿病中的疾病?“我想了解这个细胞 - 他们确实看到了一些健康受试者 - 这个细胞是什么，这个细胞的频率是多少，这个细胞是否是自身免疫特有的?”

Peakman和Buckner都对研究中研究的患者数量和特征提出了一些问题。匹克曼指出，“本文中有四到五名患者专注于此类研究，”他们中有几人已患糖尿病数十年。“那些患者的糖尿病是一个过程，他们当时肯定没有任何真正的β细胞水平，所以为什么这些细胞仍然可被发现?”研究接近诊断的患者可能更好，他建议，或者在孩子身上。

然而，自然免疫是一个确实会引起惊喜的领域，匹克斯曼补充说，注意到自身抗体 - 那些靶向身体自身蛋白质 - 直到20世纪50年代才被发现。“我认为我们必须接受新的研究结果，如果这些细胞上有一种B细胞受体，它携带一种对1型糖尿病很重要的[肽]，那么时间会证明这一点，并且会被复制，在其他研究中得到验证。“