表观遗传学研究为癌症联合治疗提供了新方法

表观遗传过程使细胞能够通过调节基因的活动来响应环境的变化。其中一种在基因激活中起关键作用的蛋白质是BRD4，这是一种充分表征的“表观遗传阅读器”，可与组蛋白和非组蛋白上的乙酰化赖氨酸残基结合。

为了测量细胞BRD4活性，奥地利科学院CeMM研究中心的Stefan Kubicek实验室在2016年生成了细胞报告系统。现在，研究人员能够应用该模型系统地测试是否有任何损失。大约23,000个人类基因中的一个类似于BRD4抑制。令人惊讶的是，他们发现了叶酸代谢与基因调控的相互作用。

该研究的结果，其中包括来自分子病理学研究所(IMP)和维也纳医科大学的科学家，现已发表在Nature Genetics期刊上(DOI：10.1038 / s41588-019-0413-z)。

现代全基因组筛选技术能够产生诱变细胞群，其中单个基因在每个细胞中被破坏。BRD4报告细胞使Cefan Kubicek在CeMM的实验室能够从这些细胞群中精确选择那些表现为BRD4被抑制的细胞。然后使用下一代测序来鉴定哪些基因被关闭。“我们原本期望找到一个经典的表观遗传因素，”库比塞克说，“所以我们更为惊讶的是，最好的打击是MTHFD1。”这种酶参与叶酸代谢，这是一个先前未与BRD4相关的过程。此外，MTHFD1主要位于细胞质中，而BRD4位于细胞核中。

巧合和偶然性为第一作者Sara Sdelci提供了另一个难题，证实了结果。在一次会议上，她在IMP的Johannes Zuber实验室会见了Philipp Rathert，他也在研究BRD4。Sara Sdelci：“Philipp Rathert已经得出数据显示MTHFD1也与BRD4物理结合。”在随后的实验中，她可以证明在细胞核中发现的小部分MTHFD1蛋白与BRD4相互作用。这种相互作用将MTHFD1募集到DNA中，其中酶有助于基因调节。

从叶酸代谢中发现BRD4和酶MTHFD1的相互作用有望在癌症联合治疗中用于治疗侵袭性肿瘤。抗叶酸，抑制叶酸循环的物质，已经在癌症治疗和类风湿性关节炎等疾病中使用了70多年。新研究表明，抗叶酸可与BRD4抑制剂结合，更有效地对抗肿瘤。结果也可能有助于对患者进行分层以确保治疗成功。Sara Sdelci的研究与BRD4依赖性肿瘤具有临床相关性。这包括具有导致BRD4过度表达的遗传畸变的肿瘤，以及BRD4通过其基因调节功能促进细胞生长的许多其他癌症。因此，制药公司已开发出高活性的BRD4抑制剂，目前正在临床试验中进行测试。在临床肿瘤学中，由于耐药性的发展，使用单一化学药剂的单一疗法很少成功。

在最好的情况下，根据我们的研究结果，也可以选择患者，因为他们的叶酸水平和遗传，对BRD4抑制剂反应特别好。“

Stefan Kubicek，奥地利科学院CeMM分子医学研究中心