测试抗生素的新方法可以产生更好的药物

麻省理工学院和哈佛大学的研究人员设计了大肠杆菌细胞，可用于研究感染部位的细菌如何对抗生素治疗产生反应，使科学家能够更多地了解现有抗生素如何发挥作用并可能帮助他们开发新药。

在8月31日出版的细胞宿主和微生物的新研究中，研究人员发现了一些关于细菌如何应对抗生素的现有假设的证据不正确。

“我们的研究表明，使用工程化生物可以为您提供进入感染部位的窗口，并扩展我们对抗生素实际做法的理解。这项工作表明我们的一些假设可能是错误的，”医学工程的Termeer教授James Collins说。和麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)和生物工程系的科学和该研究的高级作者。

该论文的第一作者是Laura Certain，他是哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的临床研究员。

工程菌

柯林斯实验室的大部分研究都集中在试图了解抗生素的工作原理，希望能够设计出更有效的药物。对于这项新的研究，柯林斯想要应用合成生物学 - 在活细胞中构建新型遗传回路- 来设计可用于研究抗生素和感染的细菌。

关于抗生素是如何工作的大多数研究都是用实验室培养的细菌细胞完成的。然而，柯林斯和某些人怀疑这些药物对活体动物的影响可能不同，因为这种环境，包括可用的营养物质和其他条件，与实验室菜肴有很大不同。

为了让他们在更现实的条件下研究抗生素，研究人员设计了一种大肠杆菌菌株，它表达了一种只在某些条件下翻转的遗传“切换开关”。这些开关可以结合到细菌中以允许它们记录诸如暴露于化学品之类的事件。

在这种情况下，研究人员设计细菌来揭示它们是否分裂，让他们探索抗生素如何影响这两种状态的细胞。以前在实验室培养的细菌中进行的研究发现，大多数抗生素对分裂的细胞效果更好，而非复制细胞则难以杀死。

研究人员将这种细菌与小型整形外科植入物一起交付给小鼠，以模拟医疗植入物部位经常发生的感染。然后用抗生素左氧氟沙星处理小鼠。在处理之前和之后，取出细胞并用ATC处理，ATC是打开拨动开关的分子，但仅在复制的细胞中。

科学家们从先前的研究中得出假设，慢性感染通常主要由非分裂细菌组成。然而，在这项研究中，研究人员发现，在抗生素治疗之前，大约一半的细菌仍在积极分裂。

他们还发现左氧氟沙星似乎对非分裂细胞具有高度甚至更有效，这与在培养皿中生长的细胞中所见相反。研究人员指出，治疗后复制细胞的百分比增加，表明左氧氟沙星并未杀死所有复制细胞。

另一项令人惊讶的发现与科学家的假设相矛盾，即由非分裂细菌组成的慢性持续性感染对抗生素具有高度耐受性：他们发现，当给予足够大剂量时，感染对抗生素仍然敏感。

更多要学习

柯林斯说，这项研究表明科学家们可以了解抗生素的工作原理，并建议工程化生物可以用于进一步研究它们的作用。

柯林斯说：“这将挑战人们重新思考抗生素在感染部位的作用。”“我认为最终这些合成生物学工具在抗生素开发方面也非常有用，可以看出抗生素是否正在接触感兴趣的病原体，它们的效果如何，以及它们在现场的实际作用。”

他补充说，遗传切换开关可以很容易地转移到其他类型的细菌，也可以设计用于测试其他功能，如细菌如何与感染部位的免疫细胞相互作用。这种方法也可用于研究生物膜 - 粘性的细菌细胞片，这些细菌细胞很难去除 - 以及其他病原体如真菌。