揭示癌症相关蛋白的结构

不受管制的细胞分裂是癌症的标志。细胞分裂受许多蛋白质控制，其中一种叫做FoxM1的转录因子。FoxM1的异常激活在癌细胞中是常见的，并且与预后不良，转移和对化学疗法的抗性相关。

在研究今天在公布的网上生活，研究人员在加州大学圣克鲁斯分校使用核磁共振光谱来确定其活性构象FOXM1的结构。这种新的理解最终可用于设计新的药物，使蛋白质稳定在其无活性状态，从而可以阻止癌细胞的不受控制的增殖。

“当细胞分裂时，需要制造一堆蛋白质，FoxM1控制这些蛋白质的所有基因，”资深作者Seth Rubin说。“由于癌细胞一直在增殖和分裂，它们需要激活FoxM1，因此它长期以来一直是药物开发的目标。”

“紊乱状态擅长的一件事是与其他蛋白质相互作用，”鲁宾解释道。“使用FoxM1，非活动状态全部折叠起来。当它被激活时，它变得无序，然后它可以募集打开基因表达所需的其他蛋白质。这是以前从未见过的东西，也可能是转录因子如何从“关闭”状态转变为活跃状态的一般机制。在确定处于“关闭”状态的FoxM1的结构后，该团队研究了它如何切换到“开启”状态。该研究揭示FoxM1蛋白的两个独立结构域在受抑制的构象中相互作用并结合在一起。当蛋白质被激活时，这两个结构域分离并失去其结构。

以前的研究表明，FoxM1被激酶激活，激酶将磷酰基加到蛋白质的特定位点。Rubin的团队发现FoxM1在一个特定位点的磷酸化导致两个结构域的解离，并且两个结构域随后变得结构紊乱。

“了解蛋白质抑制状态的结构确实为寻找可以稳定蛋白质的化合物开辟了道路，”鲁宾说。“除了药物开发之外，就对转录因子如何发挥作用的理解而言，从有序状态到无序状态的这种转变的发现是一个重要的进步。”