了解关键酶在胚胎发育中的作用

根据发表在Genes&Development杂志上的一项西北医学研究，ESC自我更新不需要一种叫做Set1A-a蛋白的酶的催化活性，这种酶对胚胎干细胞(胚胎干细胞)的活力至关重要。该研究结果为Set1A提供了重要的新见解，Set1A是COMPASS蛋白复合物的一个亚基，涉及发育障碍和某些癌症。

“这让实验室里的每个人都感到惊讶，”Feenberg的Driskill生命科学研究生课程的五年级博士生Christie Sze说道，也是这项研究的第一作者。“这是一个意想不到的发现：即使这种蛋白质对胚胎干细胞绝对重要，但它的主要功能却不是。”

该研究还表明，在ESC分化过程中，催化功能是必要的，据资深作者Ali Shilatifard博士，Robert Francis Furchgott教授和生物化学与分子遗传学主席说。

Set1A是COMPASS人类酶系列的六个成员之一。这些蛋白质最初由Shilatifard于2001年鉴定，通过它们在称为H3K4的组蛋白位置实施甲基化的作用，已被证明是基因表达的核心。

Set1A似乎特别重要;与其他COMPASS成员不同，没有Set1A的胚胎干细胞无法存活。此外，Set1A的功能障碍以前与发育障碍有关，例如精神分裂症和某些癌症。

虽然很明显酶本身在发育过程中至关重要，但这是否归因于Set1A的主要甲基化酶活性尚不清楚。

在目前的研究中，使用小鼠胚胎干细胞模型，Sze特异性地靶向Set1A的SET结构域 - 蛋白质的部分负责其催化活性- 使用基因编辑工具CRISPR。

科学家发现，在删除Set1A的功能域后 - 使酶无法实现甲基化 - 胚胎干细胞仍能存活，对增殖和自我更新没有影响。

在该研究的第二部分中，Sze在分化过程中研究了突变型ESC，并证明了Set1A的催化活性确实是正常ESC分化所必需的。

“据说在胚胎干细胞中，Set1A的H3K4甲基化并不重要，但在分化方面却是如此，”Shilatifard说，他也是儿科学教授，也是西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的成员。“这提出了一个问题：分化过程中组蛋白H3K4甲基化的特殊之处是什么?整个Set1A蛋白的功能与其催化功能无关?”

展望未来，Shilatifard实验室将调查Set1A的其他方面，以揭示酶本身对胚胎干细胞至关重要，如果它不是它的催化功能。这些发现有助于促进对癌症发展的理解。

“COMPASS家族在癌症中高度突变。虽然这项研究来自发展方面，但为了了解癌症，你需要了解蛋白质的正常功能，”Sze说。“我们的实验室正在继续越来越多地了解这些家庭成员，以及他们如何在疾病中发挥作用。”

在另一项发现中，该研究的数据还表明，Set1A负责激活二价基因，这对于调节分化过程中的关键发育过程非常重要。该实验室之前曾证明，另一种称为MLL2的COMPASS酶对于自我更新状态下的这种激活很重要;目前的研究表明，在不同阶段，两种酶之间存在责任转换。