由纤毛缺损引起的二尖瓣脱垂

二尖瓣脱垂(MVP)是一种常见的心脏先天性异常，可引起严重的并发症，如心律失常，心力衰竭和心源性猝死。迄今为止，人们对MVP的原因知之甚少。最近，一个合作研究小组通过将小鼠二尖瓣发育与人类基因数据相结合的研究表明，MVP可能由异常的纤毛功能引起。

这项工作追踪了从胎儿生命到成年期小鼠的二尖瓣发育，并对患有MVP的人类患者进行了遗传分析，特别是一个遗传性疾病家族的遗传分析，发表在科学转化医学的一篇题为“初级纤毛”的论文中。导致二尖瓣脱垂的缺陷“。

该研究小组几年前成立，旨在确定导致MVP的遗传变异。研究人员指出，他们发现的每个基因都可能与涉及原发纤毛的途径有关。这导致他们测试是否去除小鼠中的纤毛会导致像MVP这样的东西。“我们认为，如果我们取出心脏瓣膜细胞中的纤毛，那么小鼠应该发展同样的疾病。事实证明是这样的，“南卡罗来纳医科大学(MUSC)再生医学和细胞生物学系医学副教授，该论文的资深作者Russell A. Norris博士断言。

接下来，研究小组研究了一个具有MVP病史的多代家庭，看看是否有其他证据证明纤毛在该疾病中具有致病作用。该家族的受影响成员在DZIP1中发生突变，DZIP1是一种调节纤毛发生的基因，具有这种突变的小鼠也发展出MVP，支持其致病性。诺里斯补充说，“通过多年的研究，我们能够确定这个家族中的致病基因，最终成为一个纤毛基因。”

这些突变导致先前在心脏瓣膜中没有已知功能的原发纤毛缺陷。“这些微小的结构在确定心脏瓣膜在子宫内的发育方式非常重要，”诺里斯说。

为了进一步支持这一发现，他们开发了MVP的小鼠模型。该团队使用CRISPR CAS-9技术“敲入”大家族中发现的基因突变。诺里斯说：“我们敲除了突变，并完全概括了该疾病的表型谱，并在发育过程中损害了初级纤毛的形成。”“这些小鼠非常有益，因为他们证实二尖瓣脱垂可能是由胚胎发育过程中纤毛形成的缺陷引起的。”

最后，研究团队使用了先前进行的全基因组关联研究的现有数据集，其中他们查看了300个已知的纤毛基因，以确定变体与MVP之间是否存在关联。“我们发现二尖瓣脱垂人群中纤毛基因变异的患病率增加，”诺里斯说。

诺里斯现在希望使用该团队开发的独特小鼠模型来更好地了解疾病的时间进展。“二尖瓣病最常见于五十年代或六十年代的人，”诺里斯解释说。“然而，我们发现导致二尖瓣脱垂的所有这些基因似乎都没有在成人中表达。那么发育错误怎么会导致成人病理?“

MVP可以早期存在，但临床上是良性的，并且不可能出现任何症状。该疾病可能需要数十年才能成为临床相关的并且代表组织的缓慢退化。可能导致该退化的是心脏组织和瓣膜解剖结构的几何形状的变化，其导致二次缺陷。诺里斯希望开始确定可以为治疗提供信息的疾病严重程度的生物标志物。

Norris将与收集MVP患者活检标本的合作者合作。他将这些标本与他的动物模型中的组织活检进行比较。“一旦我们进行了活组织检查，我们就可以将人体瓣膜和心脏组织中蛋白质谱的变化与我们动物模型中的蛋白质谱相关联，以寻找疾病严重程度和/或进展的标志，”Norris解释说。

“如果你有二尖瓣脱垂，我们的研究结果表明你可能不想等待干预，”诺里斯说。“很有可能你的心脏已经受到压力，心肌的变化已经开始，这可能很难逆转。所以早期干预可能会更好。我们希望，在额外资金的帮助下，我们的一些发现将有助于改变手术干预时间的指导方针，并导致非手术治疗疾病。“

Norris和协作团队的其他成员对某些形式的疾病的发展原因的发现可以表明早期干预的重要性，并导致重新思考当前的治疗指南。