研究人员在折叠时将人类基因组定位于4-D

跨越贝勒医学院，莱斯大学，斯坦福大学和麻省理工学院和哈佛大学广泛研究所的多机构团队创建了第一个基因组折叠的高分辨率4-D图，跟踪整个人类基因组随着时间的推移折叠。这份可能导致了解遗传病的新方法的报告出现在Cell的封面上。

建立联系

几十年来，研究人员一直怀疑，当人体细胞对刺激作出反应时，基因组中相距很远的DNA元素会迅速找到彼此，沿染色体形成环。通过在空间中重新排列这些DNA元件，细胞能够改变哪些基因是活跃的。

2014年，同一个科学家团队表示可以绘制这些循环图。但是第一张地图是静态的，没有观察循环变化的能力。尚不清楚在核的拥挤空间中，DNA元素是否能够足够快地找到彼此以控制细胞反应。

“以前，我们可以制作基因组在特定状态下如何折叠的地图，但静态图片的问题在于，如果没有任何变化，就很难弄清楚事情是如何运作的，”第一作者Suhas Rao说。这项新研究。“我们目前的方法更像是制作电影;我们可以观看折叠，因为它们会消失并再次出现。”

一个环统治他们全部

为了跟踪折叠过程，研究团队开始破坏cohesin，这是一种环形蛋白质复合物，位于几乎所有已知环的边界。2015年，该团队提出cohesin通过挤压过程在细胞核中产生DNA环。

“挤压就像背包上的带长度调节器一样，”贝勒医学院基因组建筑中心主任，新研究的资深作者Erez Lieberman Aiden博士解释道。“当你从任何一侧喂养带子时，它会形成一个环.DNA似乎在做同样的事情 - 除了cohesin环似乎扮演调节器的角色。”

艾登说，2015年模型的关键预测是，在没有cohesin的情况下，所有环路都应该消失。在新研究中，Aiden，Rao及其同事测试了这一假设。

“我们发现，当我们破坏cohesin时，成千上万的环消失了，”斯坦福大学医学院学生，Hertz研究员和Aiden实验室成员Rao说。“然后，当我们把cohesin放回去时，所有这些循环都会回来 - 通常只需几分钟。这正是你从挤压模型中预测的结果，它表明cohesin沿DNA移动的速度是最快的任何已知的人类蛋白质。“

循环与组

但并非一切都像研究人员预期的那样发生在某些情况下，循环与研究人员的预期完全相反。

“当我们看到整个基因组中的数千个环变得越来越弱时，我们注意到了一个有趣的模式，”艾登说，他也是麦克奈尔学者，赫兹研究员和赖斯大学理论生物物理中心的高级研究员。“有几个奇怪的循环实际上变得越来越强。然后，当我们把cohesin放回去时，大多数循环完全恢复 - 但这些奇怪的循环又反过来了 - 它们消失了!”

通过仔细检查地图如何随时间变化，团队意识到挤压并不是将DNA元素结合在一起的唯一机制。第二种机制称为区室化，不涉及cohesin。

“我们观察到的第二种机制与挤压完全不同，”Rao解释道。“挤压往往会将DNA元素一次带到两个，只有当它们位于同一条染色体上时。这种其他机制可以将大量元素彼此连接起来，即使它们位于不同的染色体上。它似乎只是和挤压一样快。“

广泛研究所所长Eric Lander是一位研究合着者，他说：“我们已经开始理解DNA元素在细胞核中聚集在一起的规则。现在我们可以跟踪元素随着时间的推移而移动，其基本机制是开始变得更加清晰。“