使用谷氨酰胺酶抑制剂的食道癌治疗

南卡罗来纳医科大学(MUSC)的科学家表示，他们已经找到了一种方法，通过利用癌细胞与健康细胞的不同能量需求来靶向抗药性食管癌细胞。该团队的研究(“靶向谷氨酰胺成瘾并克服人类食管鳞状细胞癌中的CDK4 / 6抑制剂抗性”)出现在Nature Communications中，他们相信他们的研究结果为其他致命癌症的新疗法打开了通道。

“Fbxo4-细胞周期蛋白D1轴的失调在食管鳞状细胞癌(ESCC)中以高频率发生，其促进ESCC发展和进展。然而，定义由这种失调导致的治疗漏洞仍然是难以捉摸的。在这里，我们证明了Rb和mTORC1在Fbxo4-细胞周期蛋白D1轴的失调导致Gln成瘾，这导致细胞代谢的重新编程，“研究者写道。

“这种重编程的特点是能量减少和ESCC细胞对CB-839(谷氨酰胺酶1抑制剂)加二甲双胍/苯乙双胍联合治疗的敏感性增加。更重要的是，这种联合治疗在ESCC细胞中具有有效功效，在体外和异种移植肿瘤中具有对CDK4 / 6抑制剂的获得性抗性。我们的研究结果揭示了癌症治疗的分子基础，通过靶向ESCC中的谷氨酰胺酶和线粒体呼吸，失调的Fbxo4-细胞周期蛋白D1轴以及对CDK4 / 6抑制剂具有抗性的癌症。

根据美国癌症协会的数据，五年后，只有约20%被诊断为ESCC的患者仍然活着。不幸的是，这种疾病通常发现在晚期或晚期，这意味着，对于许多ESCC患者，癌症已经扩散到其身体的其他部位。疾病的严重程度因其高复发率而更加复杂。

“这是一种具有攻击性的致命癌症，”硕士，博士，MUSC Hollings癌症中心的博士后研究员，该文章的第一作者说。“手术是唯一也是最好的选择。但是一些患者，尤其是转移患者，需要化疗或其他治疗方法。“

在这项研究中，Qie旨在进一步描述和理想地解决之前由J. Alan Diehl，博士，他的导师和该文章的资深作者发现的癌症驱动途径。Diehl是MUSC Hollings癌症中心的脂质组学和病理生物学以及基础科学副主任的SmartState资源。

该途径，即细胞周期蛋白D1轴，是发生几种促进癌症的变化的交叉点。通常通过控制细胞周期蛋白D1降解来预防癌症的蛋白质Fbxo4不再发挥其保护作用。这允许细胞失控。

Qie发现轴激活代谢开关，导致ESCC细胞更多地依赖谷氨酰胺而不是葡萄糖。健康细胞分解葡萄糖和谷氨酰胺以满足其能量需求，但ESCC细胞实际上对谷氨酰胺成瘾。

“癌细胞必须含有谷氨酰胺。你可以用葡萄糖给他们洗澡，他们仍然会在没有谷氨酰胺的情况下死去，“迪尔解释说。

这些发现表明这些癌细胞存在脆弱性，并提出了一种新的治疗可能性 - 使用谷氨酰胺酶抑制剂。谷氨酰胺酶是谷氨酰胺细胞消化所需的酶。抑制它有效地阻止了细胞处理谷氨酰胺的能力。

MUSC的研究人员测试了一种联合方案的疗效，该方案包括谷氨酰胺酶抑制剂(Telaglenastat; Calithera，San Francisco，CA)和二甲双胍在癌细胞系和小鼠中的功效。他们发现联合方案有效地治疗了具有Diehl先前​​描述的分子特征的肿瘤。

重要的是，该治疗甚至对已经对CDK4 / 6抑制剂产生抗性的肿瘤也是有效的。实际上，抗性癌细胞比非抗性癌细胞更容易受到这种治疗的影响。

“非常值得注意的是，我们拥有的对CDK4 / 6抑制剂具有抗性的肿瘤细胞对这种联合疗法的敏感性实际上比它们产生抗药性之前高出5倍，6倍，”Diehl说。

这种组合方案在细胞和动物模型中的发现表明它对于被诊断患有这种传统危险和难以治愈的癌症的患者具有治疗潜力。在实验室中将这种治疗从概念转化为现实，Qie和Diehl希望通过临床试验推进他们的联合治疗，目前正在寻求资助。

MUSC研究人员对生物学途径的好奇心为ESCC患者提供了一种潜在的新治疗方法。

“你会听到'阿喀琉斯之踵'一词，”迪尔解释道。“你能找到癌症中的跟腱而不是正常细胞吗?这就是切所做的。仅仅是试图了解该途径的生物学，他和我已经确定了一个独特的治疗机会。“