癌症药物的作用机制

研究者已经知道，癌症药物ONC201阻止细胞增殖并杀死细胞和动物模型中的肿瘤 - 但他们并不确切知道它是如何起作用的，或者它的分子靶点是什么。尽管如此，该药物在各种癌症类型中的多项临床试验正在进行中。2018年，由总部位于费城的Oncoceutics公司制造的ONC201获得了食品和药物管理局的快速指定，这意味着它可以加快审查，以治疗成人某些神经胶质瘤。现在，本月独立发表的两项研究揭示了该药物的作用机制：ONC201通过激活ClpP起作用，ClpP是一种咀嚼线粒体中错误折叠蛋白质的酶。

“重要的是要了解一种药物是如何工作的，以了解如何最好地在患者身上使用它，在这两项研究中，他们将线粒体蛋白酶ClpP鉴定为ONC201的一个重要目标，它似乎可以解释一些(如果不是大多数)其临床活动，说：”斯坦利Lipkowitz，美国国家癌症研究所的癌症研究中心的妇女恶性肿瘤分公司，谁没有参与在任何研究，但目前正与合作的首席李格雷夫斯，谁领导的研究之一。

ONC201最初被鉴定为潜在的癌症药物，用于筛选诱导TRAIL转录的分子，TRAIL是一种导致肿瘤细胞凋亡的基因。然而，ONC201并未在所有有效的癌细胞中激活TRAIL：在2018年的一篇论文中，Lipkowitz实验室的Yoshimi Greer及其同事报道，ONC201对几种乳腺癌细胞系起作用，而没有上调TRAIL。相反，他们发现，ONC201阻碍了癌症的线粒体功能。但目前还不清楚ONC201是如何进行线粒体损伤的。

为了找到答案，北卡罗来纳大学医学院药理学家格雷夫斯及其同事研究了ONC201以及名为ONC201类似物的非常相似的分子，这些分子由位于Chapel Hill的公司Madera Therapeutics生成，其中一位Graves的共同作者是总统。他们将ONC201类似物TR-80连接到琼脂糖珠上以构建柱子并运行HeLa细胞的内脏，这是一种永生的宫颈癌衍生细胞系，通过它来看看会粘在什么上。

“我们是通过老式的亲和色谱方法来实现的 - 你知道，'让我们做一些诱饵，去捕鱼，看看我们捕获的东西，'”格雷夫斯告诉科学家。质谱鉴定他们捕获的蛋白质为ClpP。他们使用来自其他癌症(包括乳腺癌，胰腺癌和肺癌)的细胞裂解物重复实验，并且在每种情况下，他们发现ONC201类似物结合ClpP，他们在ACS化学生物学中报道。

对于所有这些关于药物如何在分子中起作用的新见解，一个重要的谜团仍然存在：它如何靶向癌细胞而不伤害健康的癌细胞。

格雷夫斯的工作并没有证明ONC201可以杀死癌细胞，但它确实阻止了它们的生长。他的团队测试的所有化合物都增加了ClpP切割肽的能力，其中类似物比ONC201更有效。敲除乳腺癌细胞中ClpP的产生，抵消了药物的作用。

另一项研究，由迈克尔Andreeff，在得克萨斯大学MD安德森癌症中心的大学的研究人员，和他的同事，检查ONC201和ONC212，另一Oncoceutics药物，其化学特性与从格雷夫斯的研究类似物之一，并报告了他们的发现癌细胞。Andreeff持有股票的Oncoceutics为本研究提供了化合物，一位作者隶属于该公司。

Andreeff的研究证实了Graves团队的许多研究结果：ONC201和ONC212激活并结合ClpP并且能够杀死癌细胞 - 比Graves发现的更强的抗肿瘤作用 - 但只有它们含有ClpP。“我们在细胞中的ClpP越多，药物就越活跃，”Andreeff说。

Andreeff的研究小组还描述了与ClpP结合的ONC201和ONC212的晶体结构，他们将其与单独ClpP的晶体结构进行了比较。他们发现，当这些药物结合形成桶状的蛋白酶时，蛋白质进入的孔扩大，并且在结构的两侧出现类似通气孔的开口，可能是为了释放消化蛋白的片段。“所以突然之间，整个事情变得活跃起来，通过打开它的嘴作为通道，但也打开了外排侧通道，”安德烈夫说。

他和同事们还发现，ONC201治疗导致呼吸链中某些蛋白质的降解 - 细胞将葡萄糖转化为能量并损害癌细胞线粒体功能的过程的一部分。

对于所有这些关于药物如何在分子中起作用的新见解，一个重要的谜团仍然存在：它如何靶向癌细胞而不伤害健康的癌细胞。“我们不知道，”安德里夫说，他补充说，这可能与癌细胞中ClpP的过量产生有关。

“我认为这又回到了肿瘤细胞具有代谢脆弱性的可能性，”格雷夫斯说。他认为，癌细胞的线粒体发生了改变，使得它们比健康细胞的线粒体更容易受到ONC201的影响。

现在，科学家们知道ONC201可以作用于ClpP，他们可以寻找其他可以做同样事情的分子，可能是潜在的抗癌药物，格雷夫斯说。他们还可以寻找针对其他线粒体蛋白酶的药物，Andreeff补充道。

Andreeff说，ONC201靶向ClpP的知识对于具有更高ClpP水平的肿瘤更有效，可以帮助科学家识别肿瘤最有可能对这种药物产生反应的患者。Lipkowitz补充说，它还可以让科学家们评估这种药物是否能够激活它的靶标激活ClpP，在这种情况下是患者。