DNA的3-D包装调节细胞身份

控制细胞如何形成身份如肌肉细胞或神经细胞的基本机制尚不完全清楚。包括癌症在内的多种疾病与细胞在成熟过程中沿着错误的发育途径相关联。来自宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的一项新研究表明，干细胞分化为心肌(以及通过扩展其他细胞类型)的能力取决于基因组的哪些部分可用于激活，这是受控的通过DNA在细胞核中的位置。

“这项研究的基础是了解细胞对分子线索作出反应的能力，以正确地成为一种或另一种细胞，”资深作者，心血管医学助理教授Rajan Jain博士说。“我们想知道这是如何实现的，一步一步，因为干细胞能够成为体内的任何细胞类型，从而产生心肌细胞。”Jain和联合资深作者，Penn Medicine执行副院长兼首席科学官Jonathan A. Epstein博士本周在Cell发表了他们的研究结果。

该研究还表明，知道如何控制细胞在成熟过程中分化的速度对再生医学具有重要意义。基因组的某些区域无法表达，因为它们紧密地包裹在细胞核的内膜上(椎板) )。这些隔离和沉默的DNA区域称为Lamin Associated Domains，或LAD。该小区研究表明，外围沉默DNA的特定区域有助于确定细胞的身份。例如，如果神经细胞基因保持沉默为LAD，则它们不能表达，因此细胞不会成为神经元。然而，如果心脏细胞基因被释放并且可以表达，如在心脏发育期间发生的那样，则那些细胞变成心肌。多年来，细胞生物学家已经知道在内核膜附近发现了一些DNA，但这种定位的功能尚不清楚。“我们的工作表明，细胞通过将难以接近的壁橱存放在其成熟为另一种细胞类型所必需的关键基因和程序中来定义其身份，”Jain说。“换句话说，一个细胞是'谁'，因为它已经沉默了'谁'不是。”Penn团队发现一种名为组蛋白去乙酰化酶(Hdac3)的表观遗传酶将DNA连接到核周边。“我们问：这种精心设计的DNA可用性控制是否会导致细胞变成某种类型?”耆那说。当他们删除Hdac3时干细胞在心脏细胞分化期间，它们不受限制的含有心脏特异性基因的DNA区域，允许这些基因被激活，从而导致早熟，过快的分化。

“这项研究的意义深远，”爱泼斯坦说。“控制细胞分化以制造心脏组织或其他细胞类型的速度的能力对于再生医学具有重要意义。”此外，在包括癌症在内的许多疾病中，细胞表达通常不会发生的基因，从而改变其身份。

该研究还探讨了干细胞和发育生物学中称为“能力”的经典概念 - 细胞以特定方式对其环境作出反应的能力。例如，一些肺细胞对香烟烟雾的反应会变成癌症，而另一些则不会。研究人员推测，这种差异可能是由于基因组区域可用于响应与香烟烟雾相关的化学物质，或者因为在无核应答细胞中这些相同基因的不可用性被锁定在核周边的沉默区域。

耆那教徒，爱泼斯坦和其他人正在努力确定核周边的基因组域的变化，或者保留它们的分子系链是否是癌症易感性的原因。这种方法也可以应用于其他疾病，例如由于椎板的遗传性遗传异常导致的几种形式的肌营养不良，心力衰竭和过早衰老。“我们的目标是确定这些突变是否会导致DNA的异常束缚以及基因表达和疾病的变化。”

在未来，研究人员计划操纵DNA的空间组织以诱导细胞采用不同的身份，并询问可能在与人体疾病相关的人类疾病中起什么作用，包括糖尿病，阿尔茨海默病，心力衰竭的形式和癌症。该小组还在扩大他们的工作，以研究核膜组分突变的患者。