研究表明女性免疫细胞如何阻止其第二个X染色体

自身免疫性疾病往往比女性更容易打击女性，并且有多个X染色体可能是其主要原因。虽然称为X染色体失活的过程用于平衡雄性和雌性之间的基因剂量，但免疫细胞中“无活性X”染色体上的一些基因有时可以逃避这一过程，从而为女性提供额外剂量的免疫相关基因表达。

在一项新的研究中，来自宾夕法尼亚大学的一个研究小组描述了X染色体失活在免疫系统的B细胞中如何在骨髓中发育以及何时遇到抗原时被调节。他们的工作阐明了雌性动态的两步机制，其中缺乏X染色体失活标记的B细胞在涉及转录因子YY1的过程中在B细胞活化期间重新获得这些修饰。

“值得注意的是B细胞是产生抗体和自身抗体的细胞，因此它们在保护性免疫反应和自身免疫方面都至关重要，”宾夕法尼亚大学兽医学院生物医学科学系助理教授蒙特塞拉特·C·安古拉说。和研究的资深作者。“仍然存在的一个重要问题是，为什么这些免疫细胞对这种染色体的启动受到不同的调节，而且，如果这些过程出现问题，那又会如何导致自身免疫和丧失自我耐受?”

该研究发表于PLOS Genetics，由Anguera实验室的博士生Camille M. Syrett领导。代表Penn Vet和Penn's Perelman医学院的Coauthors是Vishal Sinhava，Suchita Hodawadekar，Arpita Myles，Guanxiang Liang，Yue Zhang，Satabdi Nandi，Michael Cancro和Michael Atchison。

在去年发表在“美国国家科学院院刊”上的一项研究中，Anguera及其同事发现，幼稚的未受刺激的雌性淋巴细胞，即免疫系统的B细胞和T细胞，未能完全灭活X染色体。研究表明，这是因为Xist是一种长的非编码RNA转录本，众所周知，它可以启动和维持X染色体失活的过程，无法定位到无活性的X染色体上。当免疫细胞被激活或准备响应感染时，Xist RNA重新出现在适当的位置。

“我们看到灭活的B细胞没有这种RNA云，但它会在刺激时恢复，”Syrett说。“我们真的很想确定将Xist RNA带回来的原因。”

使用荧光跟踪分子，该团队首先跟踪Xist在雌性小鼠中发育B细胞的位置。他们发现B细胞的前体，如造血干细胞和常见的淋巴祖细胞，在无活性的X染色体上具有清晰的Xist RNA模式。但是，随着这些B细胞前体沿着成为B细胞的发育道路走下去，Xist RNA首先似乎消失，然后重新出现，但只是作为扩散针刺穿过细胞核而不是局限于无活性X.

此外，称为异染色质修饰的小分子标签，已知在X染色体组织失活期间维持基因抑制，在B细胞发育过程中消失。

“我们可以看到在女性B细胞发育过程中染色质水平发生这些非常不寻常的变化，”Anguera说。

为了弄清楚Xist在B细胞激活后如何恢复到非活性X，正如他们在去年的PNAS论文中所展示的那样，研究人员在培养的B细胞中追踪了Xist RNA。他们发现再现发生在两个不同的阶段：细胞刺激后4到16小时，Xist RNA的斑点开始出现。刺激后16至30小时，Xist RNA仅在无活性的X染色体上浓缩。异染色质修饰似乎在第二阶段中增加并定位于无活性X.

该团队早期的研究指出，蛋白YY1在Xist活化B细胞中起作用，因此他们开始在这项工作中更加仔细地研究它。Atchison是YY1在B细胞发育研究中的领导者，他能够利用他的专业知识来研究蛋白质在X染色体失活中的作用。

当研究人员检查来自缺乏YY1的小鼠的B细胞时，他们发现异染色质标记的水平大大降低，并且Xist RNA对非活性X的定位较少。

该团队还观察到YY1影响X染色体基因表达的证据。当他们从雄性和雌性细胞中删除YY1并比较在X染色体上差异表达的基因时，他们发现了68个特异于女性的基因，一个是男性特异性的，另一个是共享的。

在对女性特异的68个基因中，许多与免疫有关，并且与男性B细胞相比，已知至少有两个在人类女性B细胞中过表达。

另一组实验鉴定了具有DNA结合活性的YY1区域，作为该蛋白质的关键结构域，涉及将Xist RNA带入无活性X.

“它似乎是作为一个系绳，将Xist RNA与无活性X染色体的DNA结合在一起，”Anguera说。

她和她的同事将利用临床样本和小鼠模型进一步探索YY1的作用，研究狼疮等疾病中的蛋白质，加深对X免疫基因“逃逸”后自身免疫的理解。染色体失活。

“如果你想开发自身免疫性疾病的治疗方法，我们的想法是，我们如何将Xist带到无活性的X染色体并保持在那里，以便我们在这些B细胞中保持剂量补偿。”安格拉说。“当然YY1看起来像是一个非常有前景的目标。”