单分子解剖发育基因控制

EPFL和Max Plank的科学家们已经对甲基转移酶PRC2如何控制发育基因做出了重大发现。该研究发表在Nature Structural&Molecular Biology上。

多梳抑制复合物2(PRC2)是较大的蛋白质系统的一部分，它们共同作用以抑制发育基因的表达。PRC2通过向组蛋白H3蛋白的特定赖氨酸氨基酸(赖氨酸27)添加多达三个甲基来实现这一点。特别是赖氨酸27的三甲基化(三个甲基)是重要的，因为在发育过程中关闭了特定基因的表达。

这种基因抑制需要在限定的染色质(包裹在组蛋白中的DNA)区域内高浓度的赖氨酸27三甲基化，因为阻止该过程的突变导致发育缺陷或癌症。为了获得最大活动，PRC2需要进一步的“辅助因子”，这些因素因物种而异。在人类中，主要的辅助因素是PHF1。

现在，EPFL的Beat Fierz实验室和MPI的JürgMuller将化学生物学，生物物理学和结构研究相结合，以确定PHF1增加PRC2酶活性的机制。

科学家们使用单分子荧光成像技术直接观察人类PHF1-PRC2复合物与合成染色质纤维的实时相互作用。这些实验表明，PHF1蛋白将PRC2锚定在染色质上，增加了它们的局部活性。

结构分析显示PHF1含有以前未知的DNA结合结构域，其与核小体DNA的相互作用对于将PRC2锚定到染色质和增加其活性是至关重要的。基本上，这种DNA结合域是跨不同物种进行有效基因调控的关键。正如作者所写：“...... PRC2对核小体的结合亲和力的主要部分来自复合物与DNA的相互作用。”

作者从研究结果中得出三个结论：首先，PRC2对染色质底物的结合亲和力由其与DNA的相互作用决定。其次，通过PHF1增加PRC2与染色质的锚定取决于PHF1中新鉴定的结构单元。第三，由PHF1介导的稳定的PRC2染色质相互作用是增加染色质中赖氨酸三甲基化的关键- 因此也是基因抑制的关键。

“我们很高兴能够将化学和成像结合起来，以实时观察单分子量表的基本分子过程，”Beat Fierz说。“这些方法确实提供了用化学精确度理解生物学的新途径，正如此处对PRC2依赖的基因调控所证明的那样。”