酵母中的合成性质为人们提供了更安全的药物

我们的老朋友酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)- 这种酵母可以帮助人们烤面包和酿造啤酒数千年- 它的性生活刚刚升级。

华盛顿大学的生物工程师已经对这种单细胞生物的交配习性进行了重新编程，让真菌以前所未有的方式进行。结果?性革命可能导致科学家更安全的未来药物。

酵母作为实验室豚鼠

我们已经比酵母更多地依赖酵母了。我们对遗传学和细胞生物学的现代认识大部分来自对真菌的仔细研究和操作。

科学家和药物设计师喜欢使用酵母，因为它的细胞周期很快(新一代每90分钟出生一次)，而且它的基因可以相对容易地进行调整。甚至人类基因和编码基于蛋白质的药物的基因也可以被拼接，允许研究人员在实验室中详细研究它们。抗癌药物已经通过这种方式进行了优化。

这种类型的生物分子研究最流行的技术之一被称为酵母表面展示。使用这种方法，可以将基因添加到酵母中，并且产生的蛋白质将出现在细胞易于接近的外表面上。通过在表面展示新蛋白质，研究人员可以轻松确定蛋白质与其他生物分子相互作用。

这种方法在Dane Wittrup的实验室中首创，利用了真菌的性机器方面。

是的，即使是单细胞微生物也可以发生性行为。但正如动物王国之外的情况一样，DNA交换的方式对于人类观察者来说似乎并不常见。

真菌奸淫

术语“雄性”和“雌性”并不真正适用于芽殖酵母。酵母的性细胞看起来都是一样的 - 而不是形成精子或卵子 - 就像微小的单细胞斑点一样。是什么让两个酵母斑点能够进行性繁殖，这就是它们所谓的交配类型。

装饰酵母性细胞或配子外部的蛋白质决定细胞的交配类型。放上一种蛋白质的副本，你就是一种交配型;将它们换成不同的蛋白质，你就是另一种蛋白质。只有来自相对交配类型的酵母配子的表面蛋白质相互作用时才会发生凝集(酵母性别的非语义术语)。

受这种分子精确度的启发，由华盛顿大学研究生David Younger领导的合成生物学家团队意识到他们可以将天然酵母交配系统转化为一种新工具，使他们能够以更大的规模精确测量分子相互作用。

虽然微小且难以测量，但分子相互作用在药物设计中是一个大问题。事实上，每种药物都通过与其靶标的特定相互作用起作用，并且药物结合它们不应该致死的地方。

一些专家指责去年失败的Alnylam Pharmaceuticals'revusiran III期临床试验的脱靶相互作用，这是一种用于治疗罕见心脏病的RNA药物。在审判被取消之前，有19人死亡，该公司的股票遭受了30亿美元的打击。

弄清楚新药是否与其应有的结合是相对容易的;弄清楚它是否与我们细胞中的任何其他物质结合是很困难的。已建立的实验室技术，如酵母表面显示，帮助科学家在进入临床试验之前筛选出可能具有潜在危险的脱靶相互作用的新药物，但该技术可让您一次只查找一次脱靶相互作用。Younger的团队设想了一种方法，通过重新设计酵母性别来测试数百种针对数千种潜在目标的药物。

用多种交配类型重新设计酵母性别

首先，雅戈尔需要一种精确测量实验室生长酵母中交配效率的方法。完美的效率意味着每个可融合的细胞都会这样做。交配越有效，两种交配类型越匹配。

该团队将遗传编码的荧光标记 - 一种蓝色，一种红色 - 与每种天然酵母交配类型联系起来。这使得测量整个酵母种群的交配效率变得简单：它们可以计算保持蓝色或红色(未配对)的细胞与变成紫色(交配)的细胞。事实证明，在实验室中种植的典型酵母，交配效率约为60%。

然后研究小组删除了天然凝集蛋白，并将其替换为一对已知弱相互作用的外来蛋白。交配效率下降了十倍，达到5.7%。他们交换另一对，看到它升至19%。当他们尝试第三对已知能够以更高亲和力相互作用的蛋白质时，交配效率上升至51.6% - 接近于天然凝集中所见。

只需跟踪交配效率，团队就能分辨出两种蛋白质分子的相互作用程度。当他们检查一对不应该相互作用的蛋白质时，交配效率仅为0.2%。

现在，科学家们不仅可以通过两种自然交配类型，而是通过诱导个体酵母用新的人类特定蛋白质装饰细胞外部来快速设计成千上万的“性别”。如果一对新的交配类型是性相容的 - 意味着蛋白质装饰它们的细胞表面相互作用 - 它们的后代数量会增加。通过在不比顶针大得多的管中计算每个遗传上不同的后代，可以量化数千种潜在的分子相互作用。

提高药物安全性

为了证明他们的新工具可以帮助药物开发，该团队产生了1,400种不同的新型抗癌药物XCDP07。该药物被认为破坏癌细胞的生长奔放细胞通过结合特定的细胞目标，但与每一种药物，显著脱靶相互作用可能使其无效。通过将展示不同版本药物的酵母与展示人类蛋白质的其他酵母混合，该团队能够识别仅与预期目标结合的XCDP07版本。

雅戈尔正在努力将他的新工具交给更多的科学家。他已经为斯坦福大学，耶鲁大学，加州大学圣地亚哥分校及其他国家的研究人员提供了他的工程酵母菌株。对新兴药物的成本和安全性的担忧促使他创办了一家公司 - 由科学助学金而非投资者资助 - 将他的成果转化为下一代药物。雅戈尔说，目标是提供“全面的临床前药物筛查，而不是目前筛选可能的脱靶相互作用的一小部分的做法”。

下一个重磅药物可能欠酵母及其交配行为的债务。谁说你不能教一种古老的真菌新技巧?