CRISPR通过关键基因融合区域的ID揭示新的癌症药物靶标

他们声称这是对人类癌症中数以千计的基因融合的第一次大规模系统分析，科学家已经确定了一种基因融合，可以代表多种癌症的新型药物靶点。通过他们的研究，主要在英国的合作者进行了CRISPR-Cas 9编辑，以确定最重要的癌细胞存活基因融合，并测试了现有的抗癌化合物，看看哪些可能被重新用于靶向特定的基因融合。

“我们发现了一些基因融合，这是癌症生存的关键，”Wellcome Sanger研究所和开放靶点转化癌基因组学小组负责人Mathew Garnett博士评论道，并且是Nature Communications上发表的论文的第一作者。。“这些遗传变化可能为患有现有药物的患者提供机会，或者可能成为未来的药物目标。我们发现了一种新的基因融合体YAP1-MAML2，它为包括卵巢癌在内的多种癌症提供了新的药物靶点。“Garnett的Wellcome Sanger研究所团队，欧洲分子生物学实验室，欧洲生物信息学研究所(EMBL_EBI)的同事，Open目标和葛兰素史克在一篇题为“通过药理学和CRISPR-Cas9筛选组装的基因融合与癌细胞适应性的功能性联系。“

致癌基因融合体存在于实体和血液癌症中，并且当两个完全分离的基因连接在一起时发生。作者解释说，到目前为止已经确定了大约20,000个基因融合，但“对于他们的大部分作用仍然未知”。一些基因融合用于帮助诊断癌症，对患者进行临床试验分层或监测残留疾病，在这些情况下，评估其在癌症中的功能至关重要，Garnett等人继续说道。他们写道：“区分具有癌症作用的融合与不合作的融合是一项具有重要临床意义的重大挑战。”然而，“大多数癌症相关融合的功能作用尚未得到研究。”

作为癌症药物敏感性基因组学(GDSC)项目的一部分，该团队为超过1,000种细胞系生成了大规模的基因组和药理学数据集，涵盖了43种癌症类型。对于他们新近报道的研究，研究人员分析了癌细胞系中超过8,000种基因融合，并利用CRISPR基因编辑技术确定哪种最显着的融合对癌细胞存活至关重要。融合蛋白可影响对治疗的临床反应，因此还对超过350种抗癌药物进行了细胞系测试，以确定哪些药物可能被重新利用于具有特定基因融合的靶癌症。

研究人员的研究结果表明，虽然所分析的数千种基因融合体中近90%可能对癌细胞存活不重要，但有些可能具有功能相关性，为药物再利用或新药开发提供了新的机会。“据报道，已有数千种基因融合转录物被报道，并且由于染色体不稳定或人为因素，大多数可能是乘客事件，”该团队指出。“...我们测试了3,354个融合事件，并通过CRISPR数据或药物敏感性数据找到了368个(11.8%)功能性作用的支持证据。”

在那些可能对癌症适应性很重要的基因融合中，该团队在多种癌症类型中确定了功能相关的融合物YAP1-MAML2。先前已报道YAP1-MAML2基因融合在鼻咽癌和皮肤癌患者中，但Wellcome Sanger研究所领导的研究小组也发现了胶质母细胞瘤，卵巢癌和头颈癌细胞系中复发的YAP1-MAML2融合体。 。

“我们发现，当在CRISPR筛选中靶向时，YAP1-MAML2融合与细胞适应性降低显着相关，”他们评论道。该研究结果特别令人感兴趣，因为之前的研究已将异常的YAP1活化联系起来 - YAP1参与了Hippo途径的激活 - 预后不良，化学耐药性和不同类型实体肿瘤对细胞死亡的抵抗力。“此外，MAML2基因敲除的适应性丧失是观察到融合的三种癌症类型中MAML2融合细胞系所特有的，”科学家们指出。“总体而言，我们发现复发性YAP1-MAML2融合与增加的YAP1信号传导相关，并且需要针对YAP1-MAML2-融合阳性肿瘤中的Hippo信号级联的细胞适应性支持。”

该分析还提供了关于RAF1，ROS1和BRD4融合的新数据，这表明有可能重新利用现有药物用于治疗罕见的胰腺癌，乳腺癌和肺癌。研究人员表示，他们的研究代表了癌细胞系中基因融合的有价值的参考，具有重要的临床意义。“......更广泛地说，这些结果支持使用经验证的致癌融合作为不同组织学中的治疗性生物标志物，以及篮子试验用于临床开发针对融合蛋白的药物的效用，不论肿瘤类型如何，例如用于开发entrectinib的类型在实体肿瘤中，ALK，ROS1和NTRK融合。“

“人们之间的癌症存在差异，对这些差异的基因组观点正在增加我们对癌症的理解，并为患者开放治疗方案，”之前在EMBL-EBI和Open Targets的Julio Saez-Rodriguez博士总结道，现在海德堡大学医学生物信息学和数据分析教授。这项研究提供了进一步利用基因融合作为治疗生物标记物的机会，并将患者分层进入临床试验，可能提供更有针对性和有效的临床研究。“