对化疗药物的淋巴瘤耐药机制鉴定

研究人员在莫菲特癌症中心和Dana-Farber癌症研究所的协作研究已发现耐药性Venetoclax的机制®，也被称为ABT-199，一个BCL-2靶向药物常用于治疗慢性淋巴细胞白血病和急性髓细胞性白血病。BCL-2是一种促进细胞存活的蛋白质，并且在许多恶性肿瘤中高度失调。通过用ABT-199处理可以克服这种失调。然而，许多最初对该药物有反应的患者最终会产生耐药性和肿瘤复发。

随着每年更多针对癌症的靶向治疗被批准，对这些药物的耐药性的发展越来越受到关注。人们常常认为耐药性是由于其他遗传改变的存在或发展所致;然而，现在很清楚，阻力机制更复杂。在目前的研究中，研究小组想要确定BCL2抑制剂耐药如何在B细胞淋巴瘤中发展，如套细胞淋巴瘤(MCL)和双重淋巴瘤(DHL)，以找到克服和预防其的策略。发生。

最近通过题为“BCL2扩增子缺失和转录重塑驱动B细胞淋巴瘤模型中ABT-199抗性”的文章在癌症细胞上发表他们的研究结果的科学家们也提出了一种可能的共同治疗策略来克服这种阻力。

在他们的研究中，研究小组创建了对ABT-199具有抗性的模型细胞系，并将这些细胞与保持药物敏感性的亲代细胞系进行了比较。科学家发现ABT-199抗性依赖于基因突变和非突变变化。许多血液系统恶性肿瘤患者的18号染色体部分扩增。研究人员发现，在ABT-199治疗期间，罕见的细胞亚群失去了这种基因扩增，并且可以在药物治疗中存活。有趣的是，18号染色体区域含有BCL-2基因，它是ABT-199的靶标。18号染色体上ABT-199靶标和其他细胞死亡调节因子的丧失有助于这些细胞群的存活，最终可以发展成耐药细胞。

“我们在这里报告，在套细胞淋巴瘤和双重淋巴瘤模型中对BCL-2靶向药物ABT-199的抗性从持续克隆的生长中演变而显示出缺失含有BCL2的18q21扩增子，”作者写道。“此外，通过自适应超级增强子重塑产生持久状态，其重新编程转录并提供克服ABT-199抗性的机会。值得注意的是，药物组学和药物基因组筛选显示，持久性很容易抑制转录机制，尤其是抑制细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)，这对于驱动和维持ABT-199抗性的转录重编程至关重要。

有趣的是，研究人员还证明了抗性细胞发生了涉及转录重编程的非突变变化。

“某些被称为超级增强子的DNA区域在抗性细胞中被激活或失活，导致下游缺失或蛋白质表达增加，最终促进细胞存活，”高级研究员，高建博士，高级博士解释说。莫菲特癌症中心实验室医学和血液病理学系的成员。“该研究首次将统一的遗传改变和非遗传适应性反应作为药物耐药性向治疗进化的驱动力。”

转录重编程依赖于称为CDK7的蛋白质。这些观察结果表明，靶向CDK7可能是预防ABT-199抗性的有效策略。研究人员对一组小分子抑制剂进行了化学筛选，进一步证实了这一假设，表明用ABT-199和CDK7靶向抑制剂THZ1联合治疗可以阻止MCL和DHL模型中ABT-199耐药的出现和维持。患者样本评估进一步证明了本研究的临床意义，可以揭示未来患者护理的耐药机制。

“将CDK7与ABT-199联合使用是引发其他难治性淋巴瘤肿瘤消退的有吸引力的手段，这种联合策略可应用于广泛的血液系统恶性肿瘤，”共同高级研究员Jun Qi博士总结道， Dana-Farber癌症研究所和哈佛医学院癌症生物学系医学助理教授。