糖尿病药物有助于修复“月亮儿童”细胞中受紫外线损伤的DNA

严重和使人衰弱的遗传性疾病Xeroderma pigmentosum阻碍细胞修复紫外线诱导的DNA损伤。来自CeMM的科学家发现了一种批准用于糖尿病治疗的药物，以减轻基因缺陷对细胞培养的影响，从而发现了一种以前未知的DNA修复机制。该研究发表在Molecular Cell上。

当修复机制失效时，紫外线辐射对DNA分子的破坏力只有完全可见：患有罕见遗传性疾病的患者Xeroderma pigmentosum - 也称为“月亮儿童” - 在暴露于少量阳光下会发生炎症，粗糙表面生长和最终皮肤癌通常发生在早期。严重的病症是由核苷酸切除修复(NER)途径的基因突变引起的- 这是唯一已知的机制，它处理人体细胞中紫外线诱导的DNA损伤。尽管首先描述在1874年，迄今为止的Xeroderma pigmentosum缺乏任何治疗方法。

由奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的首席研究员Joanna Loizou领导，以及来自维也纳医科大学和IRB巴塞罗那的合作者，CeMM的科学家们在他们最近的出版物中发现了FDA - 批准的糖尿病药物乙酰己酰胺显着改善体外NER缺陷细胞对紫外线辐射的恢复能力。在此之上，发表在Molecular Cell上的研究确定了负责任的分子作用模式 - 一种迄今未知的，非独立的NER修复机制，用于紫外线诱导的DNA损伤。该研究尚未测试乙酰己酰胺在Xeroderma pigmentosum患者中的使用。

对于他们的研究，Loizou团队的科学家开发了一种特殊的化学筛选方法，用于使Xeroderma pigmentosum-disease细胞更好地存活紫外线治疗的化合物。使用CLOUD(独特药物的Cemm库)，这种方法导致了乙酰己酰胺的鉴定：通过用糖尿病药物治疗色皮病 - 色素沉着病细胞，这些细胞现在可以更有效地修复紫外线诱导的DNA损伤。随后的大量实验最终导致了潜在的分子机制的阐明：乙酰己酰胺导致DNA修复酶MUTYH的降解，引发了迄今未知的NER非依赖性机制，用于去除紫外线诱导的DNA损伤。

该研究的第一作者Abdelghani Mazouzi强调说：“MUTYH以前没有涉及去除紫外线引起的病变。”“然而，我们的数据共同表明，抗糖尿病药物乙酰己酰胺可以减轻NER缺陷细胞的敏感性，并通过降低MUTYH来增强紫外线病变的修复。”“失去MUTYH可使Xeroderma pigmentosum-disease细胞更加熟练地处理紫外线诱导的DNA损伤”Joanna Loizou总结道。“这些发现不仅对DNA修复的基本分子理解有重要贡献，而且还可以为这种严重和使人衰弱的疾病采用新的治疗方法铺平道路，因为这种疾病没有治疗方法。”。