靶向CBM复合物导致T reg细胞引发肿瘤用于免疫检查点治疗

发布日期：2019-05-16 浏览次数：66

实体肿瘤被效应T细胞浸润，具有控制或排斥它们的潜力，以及限制效应T细胞功能从而促进肿瘤生长的调节性T(Treg)细胞1。效应T细胞的抗肿瘤活性可以在治疗上释放，并且现在正被开发用于治疗某些形式的人类癌症。

然而，弱的肿瘤相关炎症反应和Treg细胞的免疫抑制功能仍然是肿瘤免疫治疗更广泛有效的主要障碍2。在这里我们显示，在CARMA1-BCL10-MALT1(CBM)信号体复合物中断后，大多数肿瘤浸润的Treg细胞产生IFNγ，导致肿瘤生长发育不良。

值得注意的是，仅在一小部分Treg细胞中遗传缺失CARMA1(也称为Card11)的两个或甚至一个等位基因- 这避免了系统性自身免疫 - 足以产生这种抗肿瘤作用，表明它不仅仅是单纯的抑制功能的丧失，但Treg细胞的效应活性增加，启动肿瘤控制。Treg细胞产生IFNγ伴随着巨噬细胞的活化和肿瘤细胞上主要组织相容性复合物的I类分子的上调。然而，肿瘤细胞也上调PD-L1的表达，这表明适应性免疫抗性的激活3。

因此，阻断PD-1与CARMA1缺失一起导致肿瘤排斥，否则对抗PD-1单一疗法无反应。通过CBM蛋白质MALT1的药理学抑制再现了这种效果。我们的结果表明，优先自身反应性Treg细胞库中CBM复合物的部分破坏和IFNγ分泌的诱导不会引起全身性自身免疫，但足以引发肿瘤环境以成功进行免疫检查点治疗。