慢性淋巴细胞白血病的表观遗传进化和谱系历史

发布日期：2019-05-16 浏览次数：100

遗传和表观遗传的肿瘤内异质性合作形成癌症的进化过程1。慢性淋巴细胞性白血病(CLL)是用于癌症发展的一个高度信息模式，因为它的治疗之后经历显着的遗传多样化和进化2，3。所述表观基因CLL也是一个重要的疾病定义特征4，5，和生长的细胞群中CLL通过被称为表观突变DNA甲基化变化随机多样化6。

然而，先前使用大量测序方法分析DNA甲基化模式的研究无法确定表观突变是否均匀地影响CLL群体。在这里，为了测量单细胞分辨率下的表观突变率，我们对来自健康供体和CLL患者的B细胞应用多重单细胞减少表达亚硫酸氢盐测序。我们观察到CLL的共同克隆起源导致突变率持续增加，细胞间细胞表观突变率的变异性较低。

相比之下，健康B细胞的可变表观突变率反映了B细胞分化轨迹的不同进化年龄，与作为分子钟的表观突变一致。可遗传的表观信息使我们能够利用单细胞数据重建高分辨率的谱系，并将其直接应用于患者样本。CLL谱系树形状显示出比正常B细胞更早的分支和更长的分支长度，反映了最初恶性转化后的快速漂移和更大的增殖历史。单细胞亚硫酸氢盐测序分析与单细胞转录组和基因分型的整合证实，遗传亚克隆映射到不同的进化枝，仅根据表观突变信息推断。

最后，为了检查治疗期间潜在的谱系偏倚，我们在依鲁替尼相关淋巴细胞增多期间对连续样本进行了分析，并鉴定了在治疗后优先从淋巴结中排出的细胞进化枝，其标记为不同的转录谱。遗传的单细胞整合，