来自大脑的神经细胞侵入前列腺肿瘤

许多研究1-6在过去十年中已表明，肿瘤细胞和神经细胞之间的相互作用会影响各种癌症的进展。在前列腺肿瘤中，新形成的神经细胞的存在下与恶性肿瘤和肿瘤在体内扩散到其它位置的进展相关1，2，7。肿瘤的微环境可以允许在称为新神经发生的过程中发展这种新的神经细胞。然而，这些神经细胞如何首先出现在肿瘤中一直是一个未解决的关键问题。在自然中写作，Mauffrey等。8报告了一项小鼠研究，该研究表明，一种称为神经祖细胞的前体细胞来自大脑中正常神经细胞形成(神经发生)过程的区域，迁移到前列腺癌的部位。这些细胞侵入肿瘤微环境并产生新的神经细胞。

胚胎和实体瘤发展的过程被认为具有许多共同特征。在大多数多细胞动物中，神经系统和脉管系统在这两个过程中都起作用。在小鼠中，神经元在成年大脑的两个区域 - 脑室下区和齿状回9中由神经祖细胞的神经发生在整个生命过程中出现。虽然一直存在着争论最近关于神经发生在成人的程度人类10-12，十年以前的工作表明，人类只有在齿状回产生整个生命过程中新的神经元13，14。

为了解决前列腺肿瘤中神经细胞的起源，Mauffrey及其同事使用了名为Hi-myc的前列腺癌小鼠模型。作者报告说，这些动物的前列腺肿瘤与一种称为神经母细胞的新生神经细胞有关(图1)。这些细胞表达蛋白质双皮质素(DCX)，其也由特殊类型的神经祖细胞表达，其产生神经元。

作者从动物的前列腺肿瘤样本中分离出表达DCX的细胞(可能是神经祖细胞或成神经细胞)，并分析了基因和蛋白质的表达。使用称为抗原谱的方法，他们追踪了他们分离的表达DCX的成神经细胞的来源，并发现细胞表达了神经祖细胞特有的几种蛋白质，可以产生神经元。成神经细胞不表达Myc基因在Hi-myc模型中驱动前列腺肿瘤形成，导致作者得出结论，这些成神经细胞可能不是来源于肿瘤细胞。进一步的神经母细胞 - 细胞分析未发现与肿瘤微环境中的其他类型细胞有任何明显的相似性，例如免疫或内皮细胞。作者发现肿瘤相关成神经细胞具有与脑室下区神经祖细胞相似的分子标志。此外，当在体外生长时，细胞可以分化成神经元样细胞。

Mauffrey及其同事接下来研究了小鼠大脑中的神经祖细胞，获得了关于这些细胞驱动前列腺肿瘤中新神经发生的建议的重要支持。作者使用标记特定大脑区域中的神经祖细胞的技术追踪细胞。这表明来自脑室下区的神经祖细胞可以从大脑迁移并穿过血管，特异性地侵入前列腺肿瘤。然而，分子因子和引导这些细胞迁移到这个位置的机制尚不清楚。作者没有发现来自齿状回的神经祖细胞退出大脑的证据。并且他们报告说，脑室下区域周围的血脑屏障有选择性突破，

为了确定他们的研究结果与其他类型癌症的相关性，Mauffrey及其同事使用了通过人类肿瘤细胞移植产生的各种小鼠癌症模型。作者一致观察到从大脑到肿瘤的神经 - 祖细胞迁移的类似模式。此外，当他们使用技术生产具有选择性耗尽表达DCX的神经祖细胞和成神经细胞的小鼠时，与对照小鼠相比，所得动物显示出受损的肿瘤形成。当携带人前列腺肿瘤的小鼠移植来自小鼠前列腺肿瘤或来自脑室下区的小鼠神经祖细胞的成神经细胞时，与未接受移植的小鼠相比，这两组动物的肿瘤生长均增强，肿瘤扩散至身体的其他部位。Mauffrey及其同事还发现，前列腺癌患者前列腺样本中神经母细胞密度增加与这些个体肿瘤的侵袭性和更快的复发相关。

作者的研究结果表明，脑源性成神经细胞在影响肿瘤发展和进展方面具有前所未有的和有趣的作用。然而，需要更多的调查来解决这一现象是否与人类前列腺癌具有临床相关性的关键问题。此外，令人信服地确定人类的神经发生通常在整个生命过程中持续存在于脑室下区，因此推动人类新神经发生的机制可能不同于Mauffrey及其同事研究的系统。此外，Hi-myc小鼠模型可能不足以模拟所有类型的前列腺癌。如果是这种情况，测试其他鼠标模型会很有用，

无论这些未知因素如何，Mauffrey及其同事的研究无疑为小鼠前列腺肿瘤中新形成的神经细胞的起源提供了一种解释。但是不能排除这些神经细胞中某些神经细胞从肿瘤或其周围的其他类型的细胞中自发产生的可能性。然而，作者的研究结果需要进一步研究，以阐明机制的细节。例如，血脑屏障的突破是如何以脑室下区特有的方式启动的?这个问题和其他问题的答案应该有助于阐明这个引人入胜的话题。