膀胱药物可能会增加阻塞动脉心脏病和中风的风险

根据卡罗林斯卡研究所和山东大学科学家对小鼠的研究，一种常用于治疗膀胱过度活动症的药物可能会使一些患者心血管疾病和中风的风险增加。他们的研究结果表明，mirabegron治疗可以促进动脉粥样硬化，这可能是1/300左右的低密度脂蛋白(LDL)受体突变降低身体清除这种促进斑块胆固醇的能力的人的特殊风险因素。

该团队对动脉粥样硬化小鼠模型的研究发现，使用临床相关剂量的β3-肾上腺素受体激动剂mirabegron治疗动脉粥样硬化斑块，并使斑块更不稳定。“患有心血管疾病或动脉粥样硬化的患者在使用这种药物时应该小心，因为它可能加速斑块的生长并使其不稳定，评论研究负责人，医学博士，自然科学博士，卡罗林斯卡微生物学，肿瘤和细胞生物学系教授Institutet。“由于这种药物会增加血液中LDL的含量，因此有突变使人体难以摆脱LDL的人可能会特别敏感。”

该团队的实验表明，mirabegron治疗引发棕色脂肪(棕色脂肪组织; BAT)活化并刺激白色脂肪(白色脂肪组织; WAT)转化为棕色脂肪，这一过程称为褐变。活化的棕色脂肪产生热量(产热)，这涉及脂肪分子的分解，这增加了低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)的水平，增加了与动脉粥样硬化相关的心血管疾病的风险。

虽然报道的研究是在小鼠模型中进行的，但最近报道的一项研究发现，mirabegron还可以激活人体中的BAT和WAT褐变，这表明临床前结果也可能与人类有关，研究人员指出。“我们将这种药物通过棕色脂肪的机制与动脉粥样硬化联系起来，并从那里将潜在的更高风险的心血管疾病或喘息等影响血液流入大脑的疾病，”曹说。

研究人员在题为“膀胱药物mirabegron通过激活棕色脂肪介导的脂解作用加剧动脉粥样硬化”的论文中报告了他们在美国国家科学院院刊(PNAS)中的研究结果。

WAT和BAT在我们的身体中扮演着不同的角色。WAT将能量储存为脂肪，而活化的BAT则通过涉及脂肪分子分解或脂肪分解的过程消耗能量来产生热量。在一些条件下，例如冷暴露，WAT也可以经历棕色样过渡，并且白色脂肪组织中的脂肪细胞也开始消耗能量用于产热。Mirabegron是β3-肾上腺素受体激动剂，已知β3-肾上腺素能受体的激活诱导BAT活化和WAT褐变。

为了研究mirabegron对动脉粥样硬化相关心血管疾病的潜在影响，研究小组转向了动脉粥样硬化的两种小鼠模型，这些模型缺乏ApoE基因(ApoE- / -动物)或LDL受体(Ldlr- / -小鼠)。后一种菌株具有临床相关性，研究人员指出，300-500人中有1人有LDL受体基因突变可引起家族性高胆固醇血症，这是一种与高血脂和低密度脂蛋白相关的疾病，可导致早发性心血管疾病。出。

他们的初步结果证实，使用人类治疗相关剂量的mirabegron治疗每种动物模型诱导棕色脂肪激活和白色脂肪褐变。Mirabegron也在两种动物模型中加速了动脉粥样硬化斑块的生长，尽管Ldlr缺陷小鼠在mirabegron治疗后出现了更严重的动脉粥样硬化疾病。“在Ldlr中，动脉粥样硬化斑块的生长和不稳定性大大增加- / -老鼠，“科学家写道。此外，两个mirabegron处理的小鼠模型都表现出更大的斑块不稳定性，这最终可导致斑块破裂。含有胆固醇的脂肪斑块的形成是心血管疾病和中风的主要原因。“这些结果验证了mirabegron处理的ApoE缺陷小鼠的表型变化，并可能概括了LDLR突变患者可能接受mirabegron治疗的临床环境，”作者说。

高胆固醇血症与高血脂水平的LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇以及动脉粥样硬化斑块形成有关。该团队的研究还证实，两种mirabegron处理的小鼠品系中的总胆固醇和LDL的血清水平都很高。“这些结果表明，mirabegron通过增加胆固醇合成的可能机制诱导ApoE和Ldlr缺陷小鼠的高胆固醇血症和升高的LDL-C，”他们说。

这组作者提出，他们的研究结果引发了关于mirabegron是否可能通过促进脂解引发的动脉粥样硬化斑块生长和不稳定而增加心血管和脑血管疾病的真正担忧。“总之，我们的研究结果表明，mirabegron可能会引发患有动脉粥样硬化的患者的心脑血管疾病，”他们总结道。“我们的研究提供了一个例子，用于治疗非心血管和非脑血管疾病的药物对动脉粥样硬化的发展有深远的影响。mirabegron引发的动脉粥样硬化斑块生长和不稳定的临床风险被忽略了，潜在的机制模糊不清......这个问题需要临床研究验证临床前的发现。“