抑制巨噬细胞死亡可能为类风湿性关节炎提供新疗法

科隆大学，VIB，根特大学，雅典的亚历山大弗莱明医学研究中心和东京大学的合作者表示，他们已经确定了一种引起类风湿性关节炎的新分子机制。

科学家们发现，巨噬细胞的死亡可以引发这种疾病。此外，他们还发现A20蛋白如何阻止巨噬细胞死亡并预防关节炎。研究人员表示，这些研究结果为治疗这种使人衰弱的疾病开辟了新的可能性。

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性和进行性炎症性疾病，其影响关节，引起疼痛性肿胀，最终导致骨侵蚀和关节畸形。RA无法治愈，但大多数患者的疾病进展可以通过抗炎药减缓。导致该疾病的潜在分子机制仍然很不清楚。了解这些机制可能有助于开发治疗RA患者的新疗法。

该团队建立在VIB-UGent炎症研究中心的早期研究基础之上，该研究表明A20蛋白通过预防炎症来抑制关节炎。现在，研究人员在自然细胞生物学报告(“A20通过其ZnF7泛素结合域抑制巨噬细胞坏死作用来预防炎症小体依赖性关节炎”)中报道炎症反应是由巨噬细胞死于特定炎症促进型细胞的事实引起的。死亡称为坏死性凋亡。科学家们能够通过阻断坏死性凋亡来预防RA的发展。

“去泛素化酶A20的缺乏导致小鼠严重炎症，并且A20功能受损与人类炎症性疾病有关。A20与负调节NF-κB信号传导，细胞死亡和炎症小体激活有关;然而，A20抑制体内炎症的机制仍然知之甚少。小鼠的遗传研究表明，其去泛素化酶活性对A20抗炎作用并非必需，“研究者写道。

“在这里，我们显示A20通过抑制巨噬细胞坏死性凋亡来预防炎性体依赖性关节炎，并且这种功能取决于其锌指7(ZnF7)。我们提供的遗传证据表明RIPK1激酶依赖性，RIPK3-MLKL介导的坏死性凋亡在A20缺陷型巨噬细胞中驱动炎性体激活，并在小鼠中引起炎症性关节炎。单细胞成像显示RIPK3依赖性死亡引起炎性体依赖性IL-1β从脂多糖刺激的A20缺陷巨噬细胞释放。重要的是，A20 ZnF7泛素结合域的突变导致小鼠关节炎，认为ZnF7依赖性抑制坏死性凋亡对体内A20抗炎功能至关重要。

“我们[确定]为什么这些巨噬细胞正在死亡，并且可以证明蛋白A20中特定部分对于预防细胞死亡和RA发展的重要性，”VIB-UGhent组长Geert van Loo博士说。

“我们揭示了特定类型的巨噬细胞死亡如何影响滑膜成纤维细胞的激活，滑膜成纤维细胞是协调RA中软骨和骨组织破坏的关键细胞类型，”BSRC亚历山大·弗莱明研究组负责人Marietta Armaka博士强调说。

该研究证实了A20在控制炎症方面的至关重要性，但现在也表明，预防细胞死亡是A20对抗关节炎的关键抗炎作用，研究和首席研究员，负责人Manolis Pasparakis博士说。科隆大学遗传学研究所。“从治疗的角度来看，这是一个非常重要的发现，因为它表明抑制细胞死亡的药物可以有效治疗RA，至少在巨噬细胞死亡可能提供潜在触发因素的一部分患者中是这样。”