使用抗组胺药物在小鼠中停止使用脑癌

芬兰，瑞典和瑞士研究人员对小鼠的研究表明，最具攻击性的脑癌，胶质母细胞瘤可以通过一种抗组胺药物在其轨道上停止，这种药物会引发由溶血体渗漏引起的细胞死亡。由赫尔辛基大学的Pirjo Laakkonen博士领导的研究表明，脂肪酸结合蛋白乳腺衍生生长抑制因子(MDGI)与患者预后较差之间存在关联。

MDGI将脂肪酸转运到细胞中，研究小组的研究发现，阻断胶质母细胞瘤细胞系中的MDGI基因会破坏脂肪酸向细胞的转运并进入溶酶体膜，从而影响溶酶体膜的组成和完整性，从而导致溶酶体膜透化(LMP)。当溶酶体内容物泄漏到细胞中时，LMP是细胞内细胞死亡途径。该团队随后对细胞系和活体小鼠进行的研究发现，用可以穿过血脑屏障的较老型抗组胺药clemastine治疗，有效地反映了MDGI的作用，引发LMP并导致胶质母细胞瘤细胞死亡，而不伤害健康细胞。

研究人员表示，他们的研究结果可以帮助科学家开发新的胶质母细胞瘤治疗方法。“我们的研究表明，MDGI是调节和维持溶酶体膜结构的关键因素，”Laakkonen评论道。“这是第一个调节膜稳定性的基因......我们的研究结果表明，抗组胺药和其他增加溶酶体膜通透性的药物可以被认为是对胶质母细胞瘤患者进行治疗的增强疗法。”

这项研究结果发表在EMBO分子医学，题为“ 侵袭性胶质母细胞瘤细胞对溶酶体膜去稳定化的脆弱性 ”的论文中。

作者指出，胶质母细胞瘤是最常见，攻击性和致命性的胶质瘤形式，其预后“令人沮丧”。目前的手术方法不能清除所有肿瘤，剩余的多药耐药细胞和癌症干细胞样细胞繁殖肿瘤并导致复发，即使在放疗和化疗后也是如此。“最有可能的是，需要不同的方法来根除侵袭性细胞和肿瘤体内的细胞，”研究小组表示。

他们的工作之前已将MDGI确定为侵袭性胶质瘤的胶质瘤生物标志物，并将蛋白质的表达与更严重的胶质瘤等级联系起来。MDGI也称为心脏型脂肪酸结合蛋白(FABP3)，是一种脂肪酸结合蛋白(FABP)，参与摄取脂肪酸，特别是多不饱和脂肪酸(PUFA)摄入神经胶质瘤细胞。

该团队最新报道的低级别胶质瘤分析证实了MDGI表达增加与患者生存率较差之间存在联系。作者评论说：“...... MDGI表达和高肿瘤分级均与不利的总生存率独立相关，使死亡风险增加2倍。” 他们还发现，在胶质母细胞瘤中表达的MDGI显着高于低级别胶质瘤。

通过进一步的实验，研究人员表明MDGI对胶质瘤细胞的存活至关重要。在植入实验小鼠后，工程化以过度表达MDGI的神经胶质瘤细胞也比非工程化肿瘤细胞更积极地和侵入性地生长。相反，沉默MDGI基因显着降低了患者来源的神经胶质瘤细胞的活力并阻断了细胞增殖。当移植入小鼠时，缺乏MDGI的人胶质母细胞瘤细胞也不能形成肿瘤。“这些结果证明了MDGI沉默对胶质母细胞瘤细胞生长和活力的剂量依赖性影响。”

该团队在细胞系中的研究表明，阻断MDGI阻止了脂肪酸 - 特别是亚油酸 - 进入细胞并导入溶酶体膜。亚油酸是一种必需的多不饱和脂肪酸，其细胞不能从头开始制造，因此它必须从食物中获得并进口到细胞中。如果没有MDGI，胶质瘤细胞就无法获得足够的亚油酸，而亚油酸则缺乏溶酶体膜。“我们的脂质分析显示MDGI沉默削弱了多不饱和脂肪酸(FA)向细胞的运输，导致溶酶体膜的脂质组成发生显着变化。”如果没有正确的脂肪酸组成，溶酶体膜变得更具渗透性，酶和其他成分泄漏到细胞质中，引发细胞死亡。

以前的研究表明，某些类型的抗组胺药可以引发LMP，因此研究小组进行了一系列测试来评估clemastine，第一代阳离子两亲性(CAD)抗组胺药，对培养的人胶质母细胞瘤细胞和人类胶质母细胞瘤异种移植物的生长进行评估。在实验小鼠中。令人鼓舞的是，该药物有效地杀死了实验室培养的肿瘤细胞，其剂量对任何其他测试细胞类型无害。研究人员写道：“我们观察到胶质母细胞瘤细胞活力的显着丧失，这与在不影响体外几种正常细胞增殖或活力的剂量下溶酶体膜完整性丧失有关。”

氯马斯汀治疗还阻止肿瘤生长并增加荷瘤小鼠的存活率。“当我们评估氯马斯汀的临床前疗效时，由于根除侵袭性胶质瘤细胞，与对照组相比，携带颅内胶质母细胞瘤异种移植物的动物的存活率显着延长。”有趣的是，作者指出，之前的研究表明，使用与非CAD抗组胺药相比，CAD抗组胺药与癌症患者的全因死亡率显着降低有关。

“我们的研究证明了MDGI在胶质瘤细胞存活中的关键作用，将这种脂肪酸结合蛋白与溶酶体膜完整性的维持联系起来，”他们总结道。“侵袭性浸润细胞对LMP的意外脆弱性为临床干预提供了新的机会，例如重新定位已建立的抗组胺药物，以消除不能手术，侵入性和化学抗性的神经胶质瘤细胞，从而维持疾病的进展和复发...更广泛地说， LMP诱导剂应被视为神经胶质瘤的一种新型治疗选择。“