专访 | 李毓龙研究员：开发新型探针，精准追踪“看不见、摸不着”的神经递质

人的大脑由数十亿的神经元组成，后者又通过数万亿的突触组成复杂的神经网络。不同种类的神经元经过或远或近的投射，通过突触与其他神经元进行信息交流，实现感知觉、决策和运动等高级神经功能。

如何在拥有数十亿个神经细胞、数万亿个突触连接的大脑中精确检测神经递质的释放，是长久以来困扰科学家的一个难题。

在几年的艰难攻关下，北京大学生命科学学院、北大-清华生命科学联合中心、麦戈文脑科学研究所研究员李毓龙团队取得了重大突破，成功开发出新型可遗传编码的乙酰胆碱和多巴胺荧光探针，精确检测神经递质乙酰胆碱和多巴胺的“一举一动”。

近日，在冷泉港亚洲举办的2019-弗朗西斯•克里克系列会-变革中的神经科学的现场，生物探索有幸采访到了李毓龙研究员。

李毓龙研究员

由于神经系统的复杂性及其功能的重要性，读书时期的李毓龙就对神经系统产生了浓厚的兴趣，并且喜欢通过定量的方式来研究这种复杂体系的动态变化。大脑功能的重要性让李毓龙为之痴迷，所以他毅然选择了神经科学这一领域。

相比于“愉悦分子”多巴胺，大家可能对乙酰胆碱比较陌生，但事实上它是最早被发现的一种神经递质。李毓龙向生物探索详细介绍说，肌肉收缩就是通过神经肌肉接口处的乙酰胆碱调控的，它的功能非常重要，除此之外，它在大脑中还有一些别的功能。神经生物学家将乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸、肾上腺素、五羟色胺等化学分子称为化学递质。在神经系统中，上级的神经细胞和它下游的神经细胞或者别的靶点要互相通讯连接的时候，上游的细胞就会释放这些化学物质，然后表达相应受体的下游细胞通过感受这些物质，就可以判断这个信号到底是兴奋性的还是抑制性的。因此，乙酰胆碱在神经细胞的通讯中扮演信使的重要角色。

打破现有局限

正如前文所说，在拥有数十亿个神经细胞、数万亿个突触连接的大脑中精确检测神经递质的释放极其困难。传统的检测方法，主要是通过微透析对脑脊液进行采样并结合生化检测、或者通过碳纤电极进行记录等。“因为这些通讯连接间的信号传递很快，且不同的细胞释放的通讯分子也不一样。” 李毓龙形象地打比喻道，“我们不知道是什么时候给的命令，命令说的是什么，花了多长时间，这大大限制了我们对大脑功能的研究。”

善于思考、喜欢探索新技术的李毓龙看到这一现状后，萌发了开发新型神经递质检测工具的念头。他反复思考，是否可以有新的手段能够更加非损伤性地、更快地、更特异性地去检测这些重要的神经递质通讯分子。

然而，这一尝试犹如摸着石头过河，充满不确定性。从理论上说，开发新型探针是可行的，但是生物体系极其复杂，不到最后一刻，李毓龙自己也不确定能否成功。好在他的团队成员勤奋努力，最终功夫不负有心人，成功做出新型探针。相关论文分别发表在国际学术期刊《Nature Biotechnology》和《Cell》等杂志上。这也让李毓龙倍感自豪和骄傲。

具体来说，他们将荧光蛋白与特异性的人源神经递质受体巧妙地进行分子水平的融合和改造，开发出新型可遗传编码的乙酰胆碱和多巴胺荧光探针，具有高灵敏度、分子特异性、精确的空间分辨率和亚秒级响应速度，可在活体果蝇、斑马鱼、小鼠的大脑中实时检测多种行为模式中相关神经递质的变化。在李毓龙看来，这种新型探针的应用极其广泛。

未来研究聚焦

当然，开发出这样的新型探针只是完成冰山一角，事实上还有很多其他重要的神经化学分子，比如说小肽类、脂类等等，关于它们的动态变化情况我们仍然一无所知。所以，李毓龙团队正在积极开发更多新的神经递质和调质的荧光探针，目前已在去甲肾上腺素、五羟色胺、腺苷、三磷酸腺苷和神经肽的探针开发工作中取得了重要进展，这将为研究大脑的功能提供重要的工具。

李毓龙希望用新型探针去研究新的神经生物学的问题。他说道，“比如说疾病的情况下，一些特殊的突触神经元的调控是发生了什么样的紊乱等问题。因为目前大多数精神类的疾病，细究起来，我们其实不知道具体是在细胞还是环路，亦或是分子层面上出现了问题。包括一些治疗疾病的方法，如一些药物可以使病情缓解的作用机制等我们也都不清楚。我觉得，通过这些新型的研究方法，我们能够了解神经系统是如何参与这种具体行为学的调节，这样才能更好的对症下药。”

随后，他进一步举例说明。近日，美国FDA发布公告，批准一款治疗抑郁症的新型鼻腔喷雾药物——Spravato（Esketamine）上市。这是数十年来首个进入美国市场的重度抑郁症治疗药物。相比于目前可能需要数周或者数月才能发挥效果的抗抑郁药，它可在数小时内发挥作用。李毓龙指出，“尽管药物在体外的实验上可以作用一堆不同的受体和细胞，但大脑的神经系统很复杂，有上亿个神经细胞，它的突触还有调控这些突触连接的分子也有很多。事实上我们不知道它怎么样起作用的，这对于我们是一个挑战。如果能搞清楚药物作用的分子机制以及真正起药效的靶点，从基础研究上我们就可以知道比如说控制人的情绪的环路是什么？ 另外在这个基础上延伸到别的疾病，这样可以为我们提供更多的线索。”

对脑计划的期许

对于近年来兴起的脑科学热潮，李毓龙也有所关注，尤其是中国脑科学计划的动向。他表示，自己就是做神经科学研究，所以能有这样一个脑计划是好事。大脑是最复杂的器官，特别需要不同学科的交叉去研究大脑工作的机制，这样可以从长远上帮助我们提高解决疾病问题的能力。

然而事实上，我国在神经科学上总的研究的体量，相比欧美来说还是相对较小。随着中国脑计划的进一步发展，李毓龙认为这是一个很好的机会，能够推动我国神经科学研究队伍的建设，更好的吸引科学家特别是青年人去研究这个世界上最复杂的一个器官。

与此同时，冷泉港亚洲这样高水平的学术会议，也为国内外一流的科学家提供了交流最新研究成果的机会，是一个非常好的沟通交流平台。

参考资料：

[1]李毓龙团队成果入选2018年度“中国生命科学十大进展”

[2]重症抑郁新药上市！FDA批准新款鼻腔喷雾制剂，可快速起效