产生脂肪组织的干细胞具有生物钟

斯坦福研究发现，关于脂肪细胞前体中昼夜节律机制的新发现可以解释为什么轮班工人容易患代谢性疾病，如糖尿病。根据斯坦福大学医学院研究人员的一项新研究，生物钟嵌入干细胞中，产生脂肪并在决定细胞何时成熟时发挥决定性作用。

这项研究于11月28日在线发表于Cell Reports上，该研究显示，脂肪细胞前体细胞(称为这些干细胞)具有生物钟，其功能与大多数身体其他细胞中发现的不同。扰乱时钟会改变细胞变成成熟脂肪细胞或脂肪细胞的速度。这些发现可以帮助解释为什么夜班工人面临代谢疾病的风险，例如糖尿病。

“在这项研究之前，我们知道我们可能会打扰某人的生物钟并改变他们的新陈代谢，但在细胞和分子水平上发生的情况非常神秘，”该研究的高级作者，助理教授，医学博士，博士Brian Feldman说。斯坦福大学的儿科学。博士后学者Abhishek Aggarwal博士和研究助理MariaJoséCosc博士分享了主要作者身份。

之前的研究表明，成熟的脂肪细胞具有生物钟，但不知道它们的干细胞中是否存在时钟。时钟在帮助细胞决定何时成熟方面的作用令研究人员感到惊讶。

费尔德曼的团队发现，一种特定的蛋白质，即时钟运作中的一种齿轮，可以驱动细胞的分化过程。“我们认为这种机制可以防止你在不需要时制造脂肪细胞，”他说。

整合激素信号

已知影响脂肪成熟的几种激素信号在一天中上升和下降。糖皮质激素，如应激激素皮质醇，通常在醒来前最高。胰岛素随着进餐而升高。在实验室培养皿中，脂肪细胞前体细胞可以通过添加大剂量的糖皮质激素或胰岛素诱导成熟，但是每当身体在现实生活中经历这些激素的激增时细胞不会成熟。

费尔德曼说：“这些细胞并不只是将任何一个信号视为'去或不去'来区分。”“在分化途径中嵌入一个时钟可以整合所有信号。它们必须在细胞向前推进之前保持一致。”

在大多数细胞类型中，核心生物钟机制由一系列蛋白质组成，其水平在一天中振荡，由三个基因编码：Per1，Per2和Per3。

为了寻找脂肪细胞前体细胞中的生物钟，Feldman的团队需要跟踪活体老鼠的细胞。他们为实验开发了几种转基因小鼠品种。

首先，他们使用的小鼠的细胞表达荧光蛋白，荧光蛋白，每当表达Per2基因时，他们用来表明脂肪细胞前体细胞确实有生物钟;细胞在Per2表达中表现出每日振荡。

然后研究小组研究了在一整天内发生的事情，以确定在恒定黑暗中保持小鼠的三种PER基因的表达。将动物保持在黑暗中使研究人员能够将生物钟的内在功能与响应外部暗光周期的功能分开。

令他们惊讶的是，研究人员发现Per1是大多数细胞类型中生物钟的核心成分，它不会在脂肪细胞前体细胞中振荡。然而，Per2和Per3基因的表达以日常节律振荡。Per3的振荡是有趣的，因为该基因以前被认为是不重要的，因为缺乏Per3的小鼠显示他们的睡眠 - 觉醒模式没有重大变化。

但Feldman团队的后续实验表明，Per3在脂肪细胞前体细胞中起着重要作用。缺乏Per3基因的小鼠具有比具有功能性Per3基因的小鼠更高水平的脂肪细胞成熟，并且过表达Per3的小鼠阻断脂肪细胞成熟。研究人员发现，Per3蛋白直接作用于另一种蛋白质，以调节已知开始细胞成熟过程的基因。

轮班工作的影响

大量研究表明，夜班醒着，白天睡着的晚班工人患糖尿病和肥胖的风险增加。但是科学家还不知道为什么。

“这项工作正在联系生物节律变化如何导致代谢紊乱，”费尔德曼说。在那些晚上睡觉的人中，脂肪细胞前体细胞的生物钟防止成熟过多的脂肪细胞。“但轮班工作人员发生的事情是，这最终会对你起作用，”他说。“如果制造成熟脂肪细胞的节奏被甩掉，而你不应该制造脂肪细胞，那么将来你可能会面临更大的糖尿病风险。”

Feldman说，未来的研究可能会解决这一发现如何帮助预防代谢性疾病的问题，但他警告说，使用这一新发现来防止脂肪细胞成熟并不一定是可取的。如果不能储存在脂肪细胞中，饮食中的额外脂肪会进入其他组织，肝脏或肌肉等部位的多余脂肪可能会造成伤害。

新研究还阐明了一个长期争论的问题：我们应该避免在晚上吃零食吗?

“我不得不说，我认为这有一定道理，”费尔德曼说。“我确实认为我们的饮食时间是一个被忽视的因素;如果我们在白天的特定时期进食，而不是在我们不应该活跃的时期，我们的身体效果最佳。”