计算机模拟揭示了耐药性的根源

新的超级计算机模拟揭示了称为外排泵的转运蛋白在细菌中产生耐药性的作用，这项研究可以提高药物对危及生命的疾病的有效性，并恢复已解散的抗生素的功效。

“通过了解泵的运动和动态行为，我们可以找到一种方法来停用泵 - 长时间没有工作的抗生素可能再次有用，”洛斯阿拉莫斯生物物理学家Gnana Gnanakaran说，他与同事合作在实验室和俄克拉荷马大学的细菌外排泵专家Helen Zgurskaya和德国法兰克福歌德大学的Klaas Pos。

一些威胁生命的感染对抗生素没有反应，因为特定类型的传染性微生物中的外排泵称为革兰氏阴性菌，在药物可以起作用之前冲洗出抗生素。一种类型的外排泵，直到最近才进行了部分研究，最近进行了整体建模，并使用洛斯阿拉莫斯国家实验室的超级计算机进行了模拟。该研究结果于11月28日发表在“科学报告”上，可以更好地了解外排泵的运动和功能。该工作利用了实验室为支持其国家安全使命而开发的广泛建模和超级计算模拟功能。

在这项研究中，研究人员将注意力集中在细菌铜绿假单胞菌内的外排泵，这会导致严重的疾病，如肺炎和败血症。在铜绿假单胞菌中，主要的泵类型称为MexAB-OprM，由三种蛋白质组成：MexA，MexB和OprM。

“这是一个非常非常大的系统 - 大约一百五十万个原子，”实验室理论生物学家CesarA.López说。MexAB-OprM泵包含在革兰氏阴性细菌中发现的内膜和外膜，并将细胞的内部和周质(两个膜之间的隔室)连接到细胞的外部。这种联系为药物分子离开细胞创造了一条道路。

实验室的超级计算机能够在微秒时间尺度内对嵌入双膜系统的整个MexAB-OprM泵进行第一次原子模拟。

然后，研究人员使用这些模拟来研究组装泵的动力学，并了解泵功能是如何从这些动力学中产生的。稳定MexA和OprM之间复合物的氨基酸相互作用也使用称为实验室理论生物学家Timothy Travers的序列共变分析的计算技术独立地交叉验证。根据Travers的说法，“这是第一次将这种基于序列的技术应用于交叉验证使用模拟和低温电子显微镜构建的蛋白质复合物的界面。”

将这些计算技术应用于在不同革兰氏阴性病原体中发现的多种外排泵应该允许科学家们阐明不同泵之间是否共享一般机制或者是泵特异性的。例如，稳定泵结构的氨基酸相互作用可能是药物开发努力的目标，以阻止泵组装或功能，从而使目前已失效的抗生素再次有效。