新的机器学习方法发现了帮助抗生素杀死细菌的机制

大多数抗生素通过干扰关键功能(例如DNA复制或细菌细胞壁的构建)起作用。然而，这些机制仅代表抗生素如何作用的全部图片。

在一项关于抗生素作用的新研究中，麻省理工学院的研究人员开发了一种新的机器学习方法，以发现一种有助于某些抗生素杀死细菌的其他机制。该次级机制涉及激活细胞需要复制其DNA的核苷酸的细菌代谢。

“由于药物压力，对细胞有巨大的能量需求。这些能量需求需要代谢反应，一些代谢副产物有毒，有助于杀死细胞，”Termeer教授James Collins说。麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)和生物工程系医学工程与科学系，以及该研究的高级作者。

研究人员表示，利用这种机制可以帮助研究人员发现可与抗生素一起使用的新药，以提高其杀伤能力。

IMES研究科学家Jason Yang是该论文的主要作者，该论文发表在5月9日的Cell杂志上。其他作者包括Sarah Wright，最近麻省理工学院的MEng收件人; Meagan Hamblin，前Broad研究所研究员; Miguel Alcantar，麻省理工学院的研究生; Allison Lopatkin，IMES博士后; Novo Nordisk基金会生物可持续性中心的Douglas McCloskey和Lars Schrubbers; Sangeeta Satish和Amir Nili，都是波士顿大学最近的毕业生; Bernhard Palsson，加州大学圣地亚哥分校生物工程学教授; 麻省理工学院生物学教授格雷厄姆沃克。

“白盒子”机器学习

Collins和Walker多年来研究了抗生素作用的机制，他们的研究表明，抗生素治疗往往会产生大量细胞应激，对细菌细胞产生巨大的能量需求。在这项新研究中，柯林斯和杨决定采用机器学习方法来研究这种情况是如何发生的以及后果是什么。

在他们开始计算机建模之前，研究人员在大肠杆菌中进行了数百次实验。他们用三种抗生素中的一种 - 氨苄青霉素，环丙沙星或庆大霉素处理细菌，在每次实验中，他们还添加了约200种不同代谢物中的一种，包括一系列氨基酸，碳水化合物和核苷酸(DNA的构建模块) )。对于抗生素和代谢物的每种组合，他们测量了对细胞存活的影响。

“我们使用了各种代谢扰动，这样我们就可以看到扰乱核苷酸代谢，氨基酸代谢和其他代谢子网的影响，”杨说。“我们希望从根本上了解哪些以前未被描述的代谢途径对我们理解抗生素如何杀死可能是重要的。”

许多其他研究人员使用机器学习模型来分析来自生物实验的数据，通过训练算法以基于实验数据生成预测。然而，这些模型通常是“黑盒子”，这意味着它们不会揭示构成其预测的机制。

为了解决这个问题，麻省理工学院的团队采用了一种新颖的方法，他们称之为“白盒子”机器学习。他们不是直接将数据输入机器学习算法，而是先通过Palsson实验室描述的大肠杆菌代谢的基因组规模计算机模型进行运行。这允许它们产生由数据描述的“代谢状态”阵列。然后，他们将这些状态转换为机器学习算法，该算法能够识别不同状态之间的联系以及抗生素治疗的结果。

因为研究人员已经知道产生每个州的实验条件，他们能够确定哪些代谢途径导致更高水平的细胞死亡。

“我们在这里展示的是，通过让网络模拟首先解释数据然后让机器学习算法为我们的抗生素致死性表型构建预测模型，由该预测模型自己选择的项目直接映射到我们的路径上“我已经能够通过实验验证，这非常令人兴奋，”杨说。

代谢应激

该模型产生了新的发现，即核苷酸代谢，尤其是嘌呤如嘌呤的代谢，在抗生素杀死细菌细胞的能力中起着关键作用。抗生素治疗导致细胞应激，导致细胞在嘌呤核苷酸上运行不足。细胞努力增加这些核苷酸的产生，这是复制DNA所必需的，促进细胞的整体代谢，并导致有害的代谢副产物的积累，可以杀死细胞。

“我们现在相信发生了什么事情是，在应对这一非常严重的嘌呤耗尽，细胞打开嘌呤代谢设法对付这一点，但嘌呤代谢本身是非常积极昂贵，因此这放大了精力充沛的不平衡，这些细胞已经面对，“杨说。

研究结果表明，通过将一些抗生素与其他刺激代谢活动的药物一起提供，可能会增强某些抗生素的作用。“如果我们能够将细胞转移到一个更有活力的压力状态，并诱导细胞开启更多的代谢活动，这可能是增强抗生素的一种方法，”杨说。

研究人员表示，本研究中使用的“白盒”建模方法也可用于研究不同类型的药物如何影响癌症，糖尿病或神经退行性疾病等疾病。他们现在正在使用类似的方法来研究结核病如何在抗生素治疗中存活并变得耐药。