新策略可以使现有药物杀死导致慢性感染的细菌

麻省理工学院的研究人员发现了一种方法，使细菌更容易受到一类被称为喹诺酮类药物的抗生素的影响，其中包括环丙沙星，常用于治疗大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌等感染。

新策略克服了这些药物的一个关键限制，即它们经常无法抵抗具有非常高密度细菌的感染。这些包括许多慢性，难以治疗的感染，例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，常见于囊性纤维化患者的肺部，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。

“鉴于正在开发的新抗生素数量正在减少，我们在治疗这些感染方面面临挑战。因此，这样的努力可以使我们扩大现有抗生素的疗效，”医学工程和科学的Termeer教授James Collins说。在麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)和生物工程系以及该研究的高级作者。

麻省理工学院前博士后的Arnaud Gutierrez和波士顿大学最近获得博士学位的Saloni Jain是这项研究的主要作者，该研究出现在12月7日的分子细胞网络版上。

克服细菌防御

对药物具有耐受性的细菌进入生理状态，使其能够逃避药物的作用。(这与细菌耐药性不同，细菌耐药性发生在微生物获得保护它们免受抗生素侵染的基因突变时。)“耐受性尚未被充分了解，我们没有办法绕过它或克服它，”柯林斯说。

在2011年发表的一项研究中，柯林斯和他的同事们发现，他们可以通过提供一种糖和药物来增加抗生素(氨基糖甙类)杀死耐药细菌的能力。糖有助于促进细菌的新陈代谢，使得微生物更有可能因抗生素引起的DNA损伤而发生细胞死亡。

然而，氨基糖苷类可能具有严重的副作用，因此它们没有被广泛使用。在他们的新研究中，柯林斯和他的同事们决定探索他们是否可以使用类似的方法来提高喹诺酮类药物的有效性，喹诺酮类药物是一种比氨基糖苷类更常用的抗生素。喹诺酮类药物通过干扰称为拓扑异构酶的细菌酶起作用，这有助于DNA的复制和修复。

对于喹诺酮类药物，研究人员发现仅添加糖是不够的;他们还必须添加一种称为末端电子受体的分子。电子受体在细胞呼吸中起着重要作用，细胞呼吸是细菌用来从糖中提取能量的过程。在细胞中，电子受体通常是氧，但也可以使用其他分子，包括富马酸盐，一种用作食品添加剂的酸性有机化合物。

在实验室培养的高密度细菌菌落试验中，研究人员发现，输入喹诺酮类药物以及葡萄糖和富马酸盐可以消除几种类型的细菌，包括铜绿假单胞菌，金黄色葡萄球菌和耻垢分枝杆菌，这是细菌的近亲。导致结核病。

“如果你只是添加像葡萄糖这样的碳源，那就不足以让喹诺酮杀死。如果你只是添加氧气或其他终端电子受体，那么它本身也不足以造成杀戮。但如果你把两者结合起来，你可以根除耐受性感染，“柯林斯说。

代谢状态

研究结果表明，高密度细菌感染会迅速消耗环境中的营养物质和氧气，从而激发它们进入饥饿状态，帮助它们生存。在这种状态下，它们大大降低了它们的代谢活性，这使它们能够避免通常在DNA被抗生素损坏时触发的细胞死亡途径。

“这一发现强调了虫子的代谢状态显着影响了抗生素对虫子的影响。而且，抗生素作为杀灭剂有效，它需要下游细胞呼吸作为过程的一部分，”柯林斯说。

研究人员现在希望在动物的细菌感染中测试这种方法，他们也在探索如何最好地为不同类型的感染提供药物组合。柯林斯说，局部治疗可以很好地治疗金黄色葡萄球菌感染，而吸入型可用于治疗肺部铜绿假单胞菌感染。

柯林斯还希望用其他类型的抗生素测试这种方法，包括含有青霉素和氨苄青霉素的类别。

“这项研究鼓励人们寻找新方法来刺激细菌呼吸，从而在抗生素治疗过程中增强活性氧(甚至非氧)物质的产生，以更好地根除细菌病原体，特别是那些代谢活性低的细菌，可能会导致它们Rutgers新泽西医学院公共卫生研究所的教授Karl Drlica说，他没有参与这项研究。