研究人员揭示了与阿尔茨海默氏症癌症相关的酶的失效安全结构

像数百万美国人一样，哈佛医学院的博士后汤姆·塞加(Tom Seegar)在看到几个家庭成员从老年痴呆症中退缩时挣扎。“看到他们开始失去我们最重视的东西 - 我们的思想和思考能力 - 特别痛苦，”他说。

Seegar希望为阿尔茨海默氏症患者带来改变，这有助于激励他在为期五年的项目中更好地了解与疾病相关的分子 - 并为他所发现的事物提供额外的意义。

Seegar与HMS和世界各地的同事合作，揭示了ADAM10的原子结构，这种分子在健康的细胞间通讯中发挥关键作用，但其功能也与神经变性，某些乳腺癌和哮喘有关。

该团队于12月7日在Cell上发表的研究结果描述了一种防止剪刀状ADAM10放弃蛋白质的自动防故障机制。ADAM10的结构也出人意料。

看到ADAM10的详细形状，加深了研究人员对分子如何正常工作的理解，并为探测它如何出错提供了基础。

“我们向研究人员展示了ADAM10的实际外观，”Seegar说，他在Stephen Blacklow的实验室工作并且是该研究的第一作者。“我们需要了解它的原子结构，以了解它如何正常工作以及它如何走向功能障碍的道路。”

这一发现为开发专门针对ADAM10治疗其所致疾病的药物奠定了基础。

“有时在基础研究及其对人类健康的应用之间存在滞后，但如果我们对基本生物分子的工作原理没有深刻理解，那么在设计治疗方法时我们就会陷入黑暗中，”布莱克洛说，该研究的资深作者和Gustavus Adolphus Pfeiffer教授以及HMS生物化学和分子药理学系主任。

ADAM家族

ADAM10只是人体制造的22种ADAM中的一种。“解整合素和金属蛋白酶”的缩写，这些酶通常会从细胞膜中伸出，并通过剪掉细胞表面的关键蛋白来帮助细胞对环境做出反应。

例如，当细胞表面上的Notch受体接收到来自相邻细胞的信息时，ADAM10会切断Notch的系绳，启动一系列允许信息传递到接收细胞的事件。

在大脑中，ADAM10也做了一些奇特的刀工作来处理一种叫做淀粉样蛋白前体蛋白或APP的分子。APP最有名的是β淀粉样蛋白的来源，这种斑块形成物质被认为可以驱动阿尔茨海默病。但APP仅在用β和γ分泌酶处理时才会变成有毒物质。当某些被称为α分泌酶的ADAM家族成员(包括ADAM10)完成这项工作时，所得到的产品不会形成淀粉样蛋白，并且似乎是无害的 - 甚至是保护性的。

鉴于这些以及其他在健康和疾病中的作用，研究人员一直试图找出：ADAM10究竟与各种关键分子相互作用?是什么阻止它切割每一种蛋白质?药物可以设计用于操纵ADAM10而不影响其他ADAM或类似酶吗?ADAM10只能在大脑中或仅在有APP的情况下加强，以促进无毒的APP处理，同时保持ADAM10的其他活动，如Notch信号，在正常水平?

通过捕获ADAM10的图像，Seegar及其同事使科学家们更容易解决这些问题。

值得1000字

当ADAM10最终陷入相机时，或者更确切地说，在X射线晶体学上，ADAM10藐视了期望。

布莱克洛表示，“它看起来不像我们对ADAM22所期望的那样，”这是唯一一位其结构科学家已破译的ADAM家族成员。它也不像它最接近的非ADAM表亲，如蛇毒中的一种酶。它也不符合任何预测模型。

“这里的一个重要教训是，没有实验的预测有时会误导你，”布莱克洛说，“即使在我们的预测能力变得越来越引人注目的时代。”

据Blacklow说，虽然ADAM22看起来像一个球和杯子，但根据Seegar或海马的说法，ADAM10更像是箭头形状。

该团队的重要发现表明，在年轻的ADAM10从其前沿略微切断以形成其成熟形态之后，它不仅无法控制地挥动，“让细胞表面上的每种蛋白质都被剪掉，”Blacklow说。取而代之的是，所谓的富含半胱氨酸的区域覆盖了包含ADAM10急切刀片的口袋，只有在正确的刺激到来时，才能剪掉剪刀。

“它使ADAM10保持在一种内敛或不活跃的状态，”Seegar说。“我们不是第一个假设这种故障安全的人，但我们是第一个证明它的人。”

Blacklow表示，从本质上讲，该团队证明了ADAM10的“业务目标”受到“监管结束”的制约。

接下来，研究人员希望了解口袋如何被揭示以及ADAM10如何识别APP等问题。

与此同时，他们已经将ADAM10的结构细节公之于众，“所以任何想要开发阿尔茨海默氏症治疗方法的人都可以使用它，”Blacklow说。