斑马鱼中的两个神经肽提供了睡眠复杂神经机制的线索

睡眠是身心正常运作的关键行为 - 只要问一个经历过不眠之夜的人。但是睡眠的复杂神经机制才刚刚开始被探索。作为这项探索的一部分，像加州理工学院生物学教授大卫普罗伯这样的神经生物学家旨在建立一个调节睡眠的基因目录。

现在，来自Prober实验室的研究人员发现，两种先前描述的神经肽(神经元分泌的小蛋白质)在促进睡眠方面起着至关重要的作用。了解这些和其他神经肽如何促进睡眠或觉醒有朝一日可以为睡眠障碍提供更好的治疗方法。

“慢性睡眠障碍在我们的社会中很普遍，并且有越来越多的证据表明这些疾病与几种常见疾病有关，包括一些神经系统疾病。因此，为睡眠障碍患者开发治疗方法非常重要，”Prober说。“大多数用于治疗睡眠障碍的药物，如失眠症，大部分都在大脑中起作用，并不是特定于睡眠，实际上会导致不自然的睡眠状态，这种睡眠状态不包括正常的睡眠阶段模式。希望如果我们能够确定促进觉醒或睡眠的神经肽，最终我们可以设计针对其特定受体的药物，以更具体地促进觉醒或睡眠。“

这种微小的半透明斑马鱼是最近开发的用于研究睡眠的动物模型。与人类一样，斑马鱼主要在夜间睡眠并具有良好表征的基因组。几个实验室的最新研究结果表明，类似的机制可以调节斑马鱼和人类的睡眠，这表明斑马鱼的发现将适用于人类。

在12月7日出版的“当代生物学”杂志上发表的一篇论文中由加州理工学院博士后学者Chanpreet Singh领导的一个小组描述了一种叫做神经肽Y或NPY的小神经蛋白的睡眠促进作用。这种分子遍布整个大脑，已知可以调节摄食和社交互动，但其在睡眠中的作用尚不清楚。研究人员推断，幼虫斑马鱼是研究NPY在睡眠中作用的有用模型，因为在这个发育阶段，动物还没有开始进食或在社交上相互作用，因此只能分析NPY在睡眠中的作用。他们发现NPY的过量生产使动物睡得更多，而缺乏NPY的动物则睡得更少。研究人员还通过基因工程改造斑马鱼，完全缺乏表达NPY的神经元，并发现这些鱼的睡眠时间要少得多。

似乎很清楚，NPY正在促进这些动物的睡眠，但是如何?为了弄清NPY如何与其他已知的睡眠促进剂相互作用，研究人员通过遗传工程改造斑马鱼以过度生产NPY，并且在那些相同的动物中，敲除了已知与睡眠有关的其他基因。他们发现NPY对睡眠的影响取决于一种产生一种名为去甲肾上腺素的化学物质的特定基因，也称为去甲肾上腺素，已知它可以促进觉醒。

“我们的观察表明，NPY通过抑制去甲肾上腺素的唤醒作用来促进睡眠，”Singh说。“此外，我们最近发现，唤醒促进神经肽，hypocretin，通过刺激去甲肾上腺素信号促进觉醒。这些研究表明，去甲肾上腺素系统整合了睡眠和唤醒信号，以确定动物的行为状态。”

控制睡眠的生化过程很复杂，NPY并不是Prober团队调节睡眠的唯一神经肽。在11月6日出版的eLife期刊上发表的早期论文中，加州理工学院和南加州大学的研究人员描述了第二种叫做NPVF的神经肽，它似乎也参与促进睡眠。

当加利福尼亚理工学院博士后学者Daniel Lee(eLife论文的第一作者)从生物学Bren教授Paul Sternberg实验室的同事那里得知，NPVF相关基因促进了蛔虫Caenorhabditis elegans的睡眠时，研究人员开始研究NPVF。 - 无脊椎动物。他决定测试它是否会在脊椎动物斑马鱼中做同样的事情。实际上，该团队发现NPVF的遗传过量产生导致睡眠增加，而NPVF的遗传缺失导致睡眠增加。

然后该团队使用一种称为光遗传学的技术来修饰斑马鱼，以便可以用光刺激产生NPVF的神经元。与整个大脑中发现的NPY神经元不同，NPVF神经元位于称为下丘脑的大脑区域的一小部分，但这些神经元投射到大脑的许多部分，包括已知调节睡眠的区域。研究人员推测，产生NPVF的神经元因此可以通过在这些已知的睡眠中心释放NPVF肽来调节睡眠。

当研究人员刺激NPVF神经元时，这导致睡眠增加，类似于NPVF过量产生的影响。刺激这些神经元也会抑制整个大脑的神经活动，产生的神经活动水平与夜间正常睡眠时观察到的神经活动水平一致。此外，研究人员发现缺乏NPVF神经元的基因工程斑马鱼睡眠较少，产生类似于人类睡眠障碍失眠的状态。

“这是促进无脊椎动物和脊椎动物睡眠的神经肽家族的第一个例子，”Lee说。“这表明它涉及调节睡眠系统的一个非常古老的部分，因此可能是睡眠 - 觉醒控制机制的核心部分。”

总之，这两篇论文的结果表明神经肽NPY和NPVF可能促进斑马鱼的睡眠，并且在哺乳动物中也可能表现相似。

“我们的第一个目标是发现调节睡眠的神经肽，但下一步是弄清楚它们是如何做到的，”Prober说。“我们现在知道NPY正在讨论脑干中产生去甲肾上腺素的神经元，但我们还不知道NPVF是如何诱导睡眠的。现在我们已经确定了一些难题，我们必须弄清楚如何将它们放入一起。”

在网上生活本文的标题是“睡眠的遗传和神经元调节神经肽VF。”在当代生物学论文题为“神经肽Y通过调节去甲肾上腺素能信号传导调节睡眠”。