对癌症信号网络的研究揭示了肿瘤控制的新路线图

在这个分子调查的高龄时代，由Georgetown Lombardi综合癌症中心领导的一个研究小组的研究结果表明肿瘤最终会对常见癌症途径的药物抑制剂(称为YAP / TAZ)产生抗药性，目前正处于临床前开发阶段。但是在同一项发表在发育细胞中的研究中，他们认为将这些抑制剂与现在市场上的另一种药物配对可能会带来所需的致命打击。

“我们的研究支持YAP / TAZ抑制剂最初可能有益于治疗多种肿瘤的益处，但通过深入研究它们的工作方式，我们还发现了一种将其益处扩展到患者的潜在途径，”该研究表明高级研究员，Chunling Yi博士，Georgetown Lombardi肿瘤生物学项目副教授。

已知YAP / TAZ途径在许多肿瘤(例如乳腺癌，结肠直肠癌，肝癌，胰腺癌和肾癌)的生长，存活和传播中起着核心作用。

Yi和她的团队，其中包括来自法国和宾夕法尼亚大学的研究人员，确实研究了这种途径如何有效地帮助癌细胞。

他们知道YAP和TAZ就像遗传表亲一样。它们具有非常相似的功能，它们的蛋白质特征是相似的，因此，它们可以作为彼此的备份。“这是大自然产生冗余的方式，”易说。

YAP和TAZ是“Hippo”信号通路的一部分，其包括肿瘤抑制因子和癌基因。YAP和TAZ蛋白是致癌的，并且在一些肿瘤中，一种或另一种或两者都过表达。Hippo名称指的是如果该途径中肿瘤抑制因子的突变或致癌基因的表达可导致不受控制的生长。

也就是说，Hippo途径的成员，Merlin / NF2，是一种肿瘤抑制因子，当突变时，会导致一些肾癌的发展以及遗传性神经纤维瘤病2型(NF2)，这是一种主要折磨的神经系统肿瘤综合征儿童。Yi长期研究NF2，在这项研究中，她试图了解YAP / TAZ与NF2的相互作用。使用小鼠模型，研究小组发现沉默YAP / TAZ途径会缩小NF2缺陷肿瘤。

他们发现YAP / TAZ促进了生长，因为它们起着代谢调节剂的作用。它们维持葡萄糖(糖)产生的能量流向癌细胞，以构建扩增和生长所需的所有新细胞成分。这一发现验证了使用YAP / TAZ抑制剂的好处，但研究人员开始深入研究 - 为什么肿瘤会缩小?

研究小组进一步发现，YAP / TAZ抑制作用阻碍了葡萄糖的使用，迫使癌细胞利用自身的线粒体进行能量生产。(YAP / TAZ独立地抑制了取消细胞对其自身线粒体的使用，Yi说，因为对该细胞的独家使用可能对细胞有毒。)结果是NF2癌细胞中的线粒体在YAP / TAZ抑制时变得功能失调。产生大量氧化应激，破坏肿瘤细胞，缩小肿瘤细胞，关闭生长。

然而，随着时间的推移，其他信号传导途径发挥作用，允许肿瘤细胞重新连接其代谢网络以在新的营养条件下存活，使其独立于YAP / TAZ分子途径。研究人员发现，使用trametinib(2013年批准用于治疗黑色素瘤)或类似药物以及YAP / TAZ抑制剂可以破坏这种交叉干扰，并可能提供一种方法来对抗YAP / TAZ驱动的癌症发展的阻力。 YAP / TAZ抑制药物。

“我们的工作揭示了以YAP / TAZ为中心的复杂代谢和信号回路，它控制着癌症的生长和存活，”她说。“它为临床测试提供了一张地图。”