通过靶向Ferroptosis可以改善癌症免疫疗法

密歇根大学罗杰尔癌症中心的科学家发现，肿瘤细胞中会发生一种叫做ferroptosis的细胞死亡，并在癌症免疫中发挥作用。该研究小组在“自然”杂志上发表的研究报告(“CD8+T细胞调控癌症免疫治疗期间的肿瘤转移”)表明，该途径可能有助于改善免疫治疗。

“癌症免疫疗法恢复或增强肿瘤微环境中CD8+T细胞的效应功能。通过癌症免疫疗法激活的CD8+T细胞主要通过穿孔 - 颗粒酶和Fas-Fas配体途径诱导细胞死亡来清除肿瘤。Ferroptosis是一种细胞死亡形式，不同于细胞凋亡，是由脂质过氧化物的铁依赖性积累引起的。尽管已在体外进行了研究，但有新的证据表明，在各种病理情景中可能都会发生椎体下垂，“研究者写道。

“目前尚不清楚是否以及如何将ferroptosis参与T细胞免疫和癌症免疫治疗。在这里，我们显示免疫疗法激活的CD8+T细胞增强肿瘤细胞中的脂肪细胞增生特异性脂质过氧化，并且增加的ferroptosis有助于免疫疗法的抗肿瘤功效。机械地，从CD8释放干扰素γ(IFNγ)+T细胞下调SLC3A2和SLC7A11，谷氨酸胱氨酸逆向转运系统x的两个亚单位的表达Ç-，肿瘤细胞损害胱氨酸的摄入，并且作为结果，促进肿瘤细胞脂质过氧化和ferroptosis。

“在小鼠模型中，囊肿(e)酶(一种降解胱氨酸和半胱氨酸的工程酶)与胱氨酸和半胱氨酸一起消耗的胱氨酸或半胱氨酸与检查点阻断相结合，协同增强T细胞介导的抗肿瘤免疫力并诱导肿瘤细胞中的铁上睑下垂。系统xc- 的表达在癌症患者中与CD8+T细胞特征，IFNγ表达和患者结果呈负相关。在nivolumab治疗之前和期间对人转录组的分析表明，临床益处与SLC3A2的表达降低和IFNγ和CD8的增加相关。

“因此，T细胞促进的肿瘤细胞凋亡是一种抗肿瘤机制，将这种途径与检查点阻断相结合是一种潜在的治疗方法。”

“之前已经确定了Ferroptosis，但不知道它与癌细胞死亡或免疫细胞有关。这将为科学家探索开辟一扇巨大的窗口，“高级研究报告作者，卫生学博士，医学博士，博士，密歇根大学外科，免疫学，生物学和病理学的Charles B. de Nancrede教授。

研究人员与开曼化学合作研究发现，当免疫疗法使免疫T细胞升高时，它会增强肿瘤细胞中的氧化脂质，从而导致椎体上睑下垂。基于对小鼠和人类癌细胞的研究，增加的ferroptosis使免疫疗法治疗更有效地杀死癌症。

已知Ferroptosis与脑和肾损伤有关。据科学家称，这是第一次与免疫介导的癌细胞死亡有关。

研究人员发现，在癌细胞中，T细胞会改变氨基酸胱氨酸和半胱氨酸的代谢，这是肿瘤细胞的关键燃料来源。他们与德克萨斯大学奥斯汀分校的化学工程师合作，设计了一种酶，囊肿(e)inase，以消耗胱氨酸和半胱氨酸的肿瘤细胞。Zou解释说，这导致了肿瘤细胞的显着死亡，研究人员可以通过抑制椎体上垂来逆转或阻断肿瘤细胞死亡。

当给予小鼠检查点抑制剂免疫治疗药物与ferroptosis致敏剂时，对肿瘤生长的影响显着强于单独使用任一种药剂。研究人员得出结论，ferroptosis致敏剂和检查点抑制剂的组合产生了强烈的免疫反应，通过引起椎骨下垂来对抗肿瘤。在用免疫疗法治疗的癌症患者中，ferroptosis的迹象与治疗的益处相关。

“如果ferroptosis是一个关键途径，我们可能会使其敏感，以进一步刺激免疫疗法或克服对免疫疗法的抵抗力，”邹说。“我们需要更好地理解这一点并制定出不同的机制。免疫疗法仅在约30%的癌症患者中有效。我们的研究结果提供了新的见解，以了解和探索如何使免疫系统为更多患者服务。“