昼夜节律中断促进肿瘤生长

宾夕法尼亚大学的研究人员报告说，破坏正常的昼夜节律会促进肿瘤生长并抑制抗肿瘤药物的作用。该团队，发表了研究报告(“G1 / S细胞周期调控因子介导的肿瘤生长节律失调的影响，并提供定时抗癌治疗目标”)在PLOS说，结果提供机械支撑“时间治疗，”癌症的交付药物定时到内源性昼夜节律。

“昼夜节律中断有多种病理后果，但潜在的机制在很大程度上是未知的。为了解决这些机制，我们将转化的培养细胞置于慢性昼夜不同步(CCD)，模拟慢性时差方案，并测定一系列细胞功能。结果表明细胞增殖的特定生物钟依赖性增加。转录组分析显示G1 / S期转换基因(骨髓细胞增多症癌基因细胞同源物[Myc]，细胞周期蛋白D1 / 3，染色质许可和DNA复制因子1 [Cdt1])的上调，同时伴随视网膜母细胞瘤(RB)蛋白磷酸化的增加。通过细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6和G1-S进展增加，“研究者写道。

发现“Phospho-RB(Ser807 / 811)以昼夜节律的方式振荡并且在昼夜节律的去同步细胞中表现出相移的节律。与昼夜节律调节一致，批准用于癌症治疗的CDK4 / 6抑制剂以特定时间的方式减少培养细胞和小鼠肿瘤的生长。我们的研究确定了昼夜节律破坏对肿瘤生长影响的机制，并强调了对内源性昼夜节律的治疗时间的使用。“

昼夜节律调节生理学的许多方面，从有机层到亚细胞层。昼夜节律的中断，无论是通过喷射旅行，轮班工作还是睡眠障碍，都是几种癌症的已知风险因素。在动物模型中，激素诱导的昼夜节律破坏促进肿瘤生长，但潜在的机制或机制尚不清楚。

为了揭示潜在的机制，作者使用激素地塞米松长期推进培养细胞的日常节律。他们发现治疗改变了多个基因的表达，特别是那些参与调节细胞周期的基因。昼夜节律破坏增加细胞增殖，这可以追溯到细胞周期控制蛋白细胞周期蛋白D1的表达增加。反过来，细胞周期蛋白D1激活细胞周期蛋白D依赖性激酶4/6(CDK4 / 6)，这种蛋白质使细胞从大规模生长转变为合成新DNA，这一步骤最终导致细胞分裂。

由于肿瘤生长与细胞分裂紧密相关，因此许多癌症治疗寻求阻止细胞周期的进展。作者发现，一种叫做PD-0332991的抑制CDK4 / 6活性的药物的抗肿瘤能力随着时间的变化而变化，因此早晨治疗比晚上治疗更有效。当它们的昼夜节律被破坏时，PD-0332991在细胞和小鼠中的功效均降低。

“我们认为，正常昼夜节律的慢性破坏会促使肿瘤抑制和肿瘤进展基因表达之间的平衡有利于肿瘤的生长，”Amita Sehgal博士说，John Herr Musser大学佩雷尔曼医学院神经科学教授宾夕法尼亚州。“更好地了解时差，轮班工作和其他慢性中断来源的分子效应可能会导致减少与这些行为相关的癌症风险增加的策略，以及更好的治疗策略，包括及时提供癌症治疗以获得最大利益“。