癌症抑制蛋白质在抗体生产中发挥作用

长期以来已知十一十一易位(TET)蛋白质调节基本生物过程并在胚胎，神经元和造血发育中起重要作用。通过它们对基因表达的表观遗传调控，它们在很大程度上被认为是癌症抑制蛋白。现在，La Jolla免疫学研究所的一个研究小组发现了TET2和TET3酶如何在B细胞活化过程中促进免疫球蛋白类转换和体细胞高变的调节。

由La Jolla研究所信号和基因表达分部教授Anjana Rao博士领导的研究人员报告说，小鼠B细胞中TET2和TET3的突变减少了功能性IgG抗体的产生，降低了免疫应答的有效性。

标题为“TET酶通过Aicda超增强剂的5-羟甲基胞嘧啶修饰增强活化诱导的脱氨酶(AID)表达”的论文发表在Science Immunology杂志上。

TET酶是双加氧酶，其通过将5-甲基胞嘧啶的甲基氧化成5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)来促进DNA去甲基化。在这项研究中，研究人员研究了TET蛋白在小鼠B细胞活化过程中的作用，通过将5hmC分布映射到基因组中，并将数据与之前B细胞活化过程中转录和表观遗传变化的研究结合起来。此外，他们鉴定了在没有TET2和TET3的情况下变得沉默的B细胞基因，突出了基因表达的“表观遗传”控制对健康免疫细胞功能的重要性，并暗示了为什么TET缺失促进肿瘤发生。

“以前，人们都知道TET蛋白参与抑制癌症，”该研究的共同作者Chan-Wang Jerry Lio博士说，他是La Jolla Institure的讲师。“但很难弄清楚TET基因的正常功能是什么，因为当我们将它们删除时，小鼠会迅速发展成癌症。”

在B细胞活化期间启动免疫球蛋白类别转换和体细胞超突变需要严格调节激活诱导的胞苷脱氨酶(Aicda)基因的表达。这项工作研究了TET2和TET3酶如何通过研究来自小鼠的B细胞来促进Aicda表达的调节，其中两种酶可以被诱导性地缺失。

这项新研究通过使用另一种“条件性敲除”策略来解决这个问题，在这种策略中，实验者在实验小鼠中选择的时间点删除成熟B细胞中的TET2和TET3。五天后，他们取出了小鼠的B细胞，并将它们的活性与来自正常小鼠的B细胞进行了比较，其中TET2和TET3保持完整。

一个关键的区别是当被实验病原体刺激时，缺乏TET2和TET3的突变B细胞产生过多的一类称为IgM的抗体，而正常对照B细胞则产生更有效的抗体，分类为IgG或“丙种球蛋白”。

“抗体有不同的'味道'，”Raip实验室的博士后研究员，该研究的共同第一作者Vipul Shukla博士解释道。“标准香精(IgM)在激活其他免疫细胞方面表现不佳。因此，一旦正常B细胞​​遇到病原体，它就会尝试将IgM抗体转化为更有益的风味，从而产生有效的免疫反应。“

免疫学家称为IgG的“有益”风味构成正常人血清中发现的所有抗体的约75%。健康B细胞通过称为“类别转换”的过程将IgM转化为IgG没有问题，其中蛋白质工具在DNA链中剪切出IgM特异性区域，然后粘贴在类似的IgG DNA序列中。这种策略创造了表达IgG抗体的重组基因，与IgM不同，它能够中和病原体，帮助其他细胞识别入侵者(包括癌细胞)，并维持生物体的健康。

这就是TET的用武之地.Rao的研究小组发现，缺乏TET2和TET3的突变B细胞仅能很好地翻转这种转换，而是因为它们缺乏必要的DNA剪接工具而无法制造IgM抗体。具体而言，缺乏TET2和TET3的突变细胞不能产生足够的称为AID的蛋白质，其实际上执行IgM-to-IgG剪接技巧，仅仅因为TET2和TET3不能用于去甲基化并因此增强AID基因的表达。在缺乏TET2和TET3的突变细胞中，AID基因可能保持甲基化，不可接近和沉默，使IgM抗体占优势。

不能进行类别转换具有临床后果：遗传AID基因突变的患者遭受称为高IgM综合征的免疫缺陷，其中它们的B细胞不能使IgM正常转化为IgG抗体。这些人更容易受到严重感染和恶性肿瘤的侵害。

TET基因尚未与高IgM综合征有关。但是AID基因是TET靶标的启示在这种背景下对Lio具有无可置疑的免疫学意义。“TET2是血癌中最常见的突变基因，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，这表明它可以抑制正常B细胞​​的癌症进展，”他说。“更重要的是，TET蛋白质的全部活性需要维生素C.我们的研究可以解释健康饮食如何增强我们的免疫反应。”

舒克拉表示赞同。“TET蛋白通常在癌症中被抑制，包括来自这里提到的B细胞的癌症，”他说。“本文的一个重要理由是确定TET蛋白的正常功能，以便我们更好地理解当TET基因受到抑制时癌症发展的原因。”