胰岛素受体如何起作用

当我们接近发现胰岛素100周年之际，已经确定了其广泛的信号传导途径。然而，胰岛素作用的最初步骤，即与其细胞表面受体的结合以及通过质膜向细胞内模块传播的所得构象变化仍然知之甚少。为了解决这个问题，来自纽约洛克菲勒大学医院Carl Gustav Carus的HelmholtzZentrumMünchen的Paul Langerhans研究所德累斯顿的研究人员与纽约洛克菲勒大学的同事一起成功地首次实现了胰岛素受体激活的可视化。这项协作工作的结果现已发表在“细胞生物学杂志”上。

胰岛素对细胞代谢和生长发挥多重作用。胰岛素的生物学作用由称为胰岛素受体的细胞表面受体介导，该受体存在于几乎所有哺乳动物细胞的表面即质膜上。胰岛素受体的功能障碍与严重的病理学有关，包括糖尿病或癌症。胰岛素在细胞外结合到其受体的细胞外结构域并诱导结构变化，其通过膜传播到细胞内的细胞内激酶结构域，使它们相互激活，从而启动信号级联。几十年来，这种结构变化的性质仍然是一个谜，导致提出了相互排斥的胰岛素受体激活模型。

“为了获得对受体激活的见解，我们纯化了全长胰岛素受体，并将它们嵌入纳米圆盘中，正如其名称所示，它们是纳米级圆盘形膜片。然后可以通过单粒子电子显微镜直接观察到它们。” Theresia Gutmann博士解释说。学生和该研究的共同第一作者。

“这项技术使我们能够直接在人工膜环境中研究细胞表面受体，”IPI / PLID组长兼该研究的共同高级作者ÜnalCoskun博士解释道。“在没有胰岛素的情况下，该受体显示出倒U形胞外域，这与先前对分离的胞外域的结晶学研究一致，这意味着膜通过的跨膜结构域和激酶结构域彼此保持良好的分离。”“在胰岛素结合后，受体的胞外域经历了显着的重组，从U形变为T形结构，并且还导致跨膜结构域的重排。这些结合在一起可能促进激酶结构域相互作用并因此促进它们的激活。 ，“Thomas Walz博士，

Coskun博士总结道：“这些纳米圆盘嵌入式受体提供了一个新的平台，可以解决有关胰岛素受体调节的进一步问题，并最终测试治疗剂。”“我们的研究结果直接证明了胰岛素结合后全长受体的结构转变，并为长期存在的问题提供了答案，该问题涉及胰岛素激活其受体的机制，从而提高了我们对受体的理解，”Gutmann总结道。来自德累斯顿的作者是德国糖尿病研究中心(DZD)的科学家。