TET蛋白有助于调节对正常抗体产生至关重要的基因活性

一类癌症抑制蛋白，称为TET蛋白，通过它们对染色体结构的影响，帮助调节基因活性。然而，到目前为止，还不完全清楚TET蛋白如何激活基因以确保细胞有效地发挥其正常功能。

La Jolla免疫学研究所的研究小组Anjana Rao博士在2019年4月26日的“科学免疫学”杂志上发表了这个问题。他们报道，小鼠B细胞中TET2和TET3的遗传缺失或突变抑制了功能性IgG抗体的产生，降低了免疫应答的有效性。

此外，他们鉴定了在缺乏TET2和TET3时变得异常沉默的B细胞基因，突出了基因表达的“表观遗传”控制对健康免疫细胞功能的重要性，并暗示了为什么TET缺失促进肿瘤发生。

DNA可以松散或紧密盘绕 - 紧密卷曲使基因表达沉淀在染色体扭曲中，而基因表达则随着线圈展开而DNA变得更容易接近。这个过程受到TET蛋白的影响，TET蛋白通过改变与C，四个DNA碱基A，C，T和G之一相连的甲基来改变DNA的化学结构。这种所谓的“表观遗传调控”是通过改变DNA可及性来实现的。或结构是细胞用来打开和关闭基因的主要策略。

“以前人们都知道TET蛋白参与抑制癌症，”研究的共同作者Chan-Wang Jerry Lio博士说，他是该研究的两位共同第一作者之一。“但很难弄清楚TET基因的正常功能是什么，因为当我们将它们删除时，小鼠会迅速发展成癌症。”

这项新研究通过使用另一种“条件性敲除”策略来解决这个问题，在这种策略中，实验者在实验小鼠中选择的时间点删除成熟B细胞中的TET2和TET3。五天后，他们取出了小鼠的B细胞并进行了一系列分子测试，以比较它们与来自正常小鼠的B细胞的活性，其中TET2和TET3保持完整。

一个关键的区别是当被实验病原体刺激时，缺乏TET2和TET3的突变B细胞产生过多的一类称为IgM的抗体，而正常对照B细胞则产生更有效的抗体，分类为IgG或“丙种球蛋白”。

该研究的另一位共同第一作者Vipul Shukla博士解释说：“抗体有不同的'味道'。”“标准风味(IgM)在激活其他免疫细胞方面表现不佳。因此，一旦正常B细胞​​遇到病原体，它就会尝试将IgM抗体转化为更有益的风味，从而产生有效的免疫反应。”

使用称为“类别转换”的先天基因编辑技巧将健康B细胞转化为IgG没有问题，其中蛋白质工具在DNA链中剪切出IgM特异性区域，然后粘贴在类似的IgG DNA序列中。这种策略创造了表达IgG抗体的重组基因，与IgM不同，它能够中和病原体，帮助其他细胞识别入侵者(包括癌细胞)，并维持生物体的健康。这种“有益”的味道，免疫学家称为IgG，占正常人血清中所有抗体的约75%，如果您获得了增强免疫力的丙种球蛋白注射，您就会获得这种效果。

这就是TET的用武之地.Rao的研究小组发现，缺乏TET2和TET3的突变B细胞仅能很好地翻转这种转换，而是因为它们缺乏必要的DNA剪接工具而无法制造IgM抗体。具体而言，缺乏TET2和TET3的突变细胞不能产生足够的称为AID的蛋白质，其实际上执行IgM-to-IgG剪接技巧，仅仅因为TET2和TET3不能用于去甲基化并因此增强AID基因的表达。在缺乏TET2和TET3的突变细胞中，AID基因可能保持甲基化，不可接近和沉默，使IgM抗体占优势。

无法进行类别转换具有临床后果：继承AID基因突变(在人类中称为AICDA)的患者遭受称为高IgM综合征的免疫缺陷，其中它们的B细胞不能使IgM正常转化为IgG抗体。这些人更容易受到严重感染和恶性肿瘤的侵害。

TET基因尚未与高IgM综合征有关。但是AID基因是TET靶标的启示在这种背景下对Lio具有无可置疑的免疫学意义。“TET2是血癌中最常见的突变基因，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，这表明它可以抑制正常B细胞​​的癌症进展”他说。“更重要的是，TET蛋白质的全部活性需要维生素C.我们的研究可以解释健康饮食如何增强我们的免疫反应。”

舒克拉同意。“TET蛋白通常在癌症中受到抑制，包括来自这里提到的B细胞的癌症，”他说。“本文的一个重要理由是确定TET蛋白的正常功能，以便我们更好地理解当TET基因受到抑制时癌症发展的原因。”